Title (eng)
Kidney disease interactome
systems biology for analyzing kidney diseases
Parallel title (deu)
Das Interaktom der Nierenerkrankung: Ein systembiologischer Ansatz zur Analyse von Nierenerkrankungen
Author
Irmgard Mühlberger
Advisor
Bernd Mayer
Assessor
Christoph Schüller
Matthias Kretzler
Abstract (deu)
Nierenerkrankungen stellen eine erhebliche gesundheitliche Belastung dar, und Verbesserung in Diagnose, Prognose und Therapie sind zentrale Elemente. Epidemiologische Studien zeigen, dass etwa 10% der Gesamtbevölkerung an den ersten Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion leidet, und dies wiederum erhöht das Risiko für Knochenstoffwechselerkrankungen und Herz-Kreislauf-Komplikationen. In den letzten Jahren gab es eine Vielzahl an Studien die das Ziel hatten, mit Hilfe von Omics-Technologien die Veränderung der Nierenfunktion zu charakterisieren. Die Ergebnisse aus den Analysen von einzelnen Omics-Profilen lassen darauf schließen, dass ein maßgeblicher Beitrag zur Pathophysiologie der Nierenerkrankung von entzündlichen Prozessen und hämodynamischer Fehlregulation stammt. Integrative Analysen im Sinne der Systembiologie stecken allerdings noch in den Anfängen.
Diese vorliegende Arbeit umfasst sequentielle und integrative Analyseverfahren von Omics-Daten zu verschiedenen Arten der Nierenerkrankung um sowohl methodologisch wie auch klinisch zu den gegebenen Fragestellungen beizutragen. Diese beinhallten das Prozessieren und die funktionale Analyse von Genexpressionsdaten, bis hin zur Handhabung und Verknüpfung von heterogenen Omics-Daten auf der Basis von Proteininteraktionsnetzwerken.
Ergebnisse aus der Analyse von relevanten Genen aus Literatur und aus Genexpressionsdaten zeigten molekulare Verbindungen zwischen dem Herz-Kreislauf- System und der chronischen Nierenerkrankung auf („Kardiorenales Syndrom“), die des Weiteren auch zur Identifikation von potentiellen neuen Angriffspunkten für therapeutische Maßnahmen führten. Durch weitere Analysen zu Nierenerkrankungen im Endstadium, fokussiert auf die Post-Transplant-Situation, konnten eine Reihe von Biomarker Kandidaten abgeleitet werden, die eine frühe Risikoabschätzung hinsichtlich verzögerter Transplantatfunktion versprechen, darunter VEGF und CDKN1A. Grundsätzlich zeigen die Analysen, dass Entzündungsprozesse auf molekularer Ebene sehr frühe Indikatoren hinsichtlich einer Einschränkung der Nierenfunktion darstellen. Eine randomisierte, kontrollierte Studie konnte allerdings keine Abnahme der Zahl an Transplantaten mit verzögerter Funktion nach Vorbehandlung des Spenderorgans mit Steroiden bestätigen.
Integrative Analyseabläufe in einem systembiologischen Ansatz, so wie in dieser Arbeit beschrieben, haben das Potential molekulare Prozesse zu identifizieren die an Krankheitsentstehung und Progression beteiligt sind, Biomarkerkandidaten für Diagnose und Risikoabschätzung hervorzubringen, und Hypothesen zu generieren, die zu einem besseren Verständnis der Krankheitsmechanismen führen und somit die Basis für das Testen von neuen Therapieoptionen darstellen.
Abstract (eng)
Kidney diseases represent a significant health burden with a number of currently unmet clinical needs in both, diagnosis/prognosis as well as therapy. Epidemiological studies show that about 10% of the general population suffers from early stages of reduced kidney function, contributing to bone metabolism disorders and cardiovascular complications. In the realm of ‘omics’ approaches a significant number studies have been driven by various groups for characterizing altered kidney function, and singular analyses of such profiles have provided insight into processes of inflammation and hemodynamic regulation as central elements for contributing to the pathophysiology of kidney diseases. However, an integrated analysis of kidney diseases in the spirit of Systems Biology is still in its infancy.
Following the evident clinical needs and methodological shortcomings on analyzing and understanding diseases of the kidney, this thesis addresses sequential analysis procedures from data processing to functional analyses of large scale transcriptomics data, as well as integrated workflows for handling and cross-linking multi-level omics data primarily in the context of protein interaction networks. Conceptual development in this area was then tested by using available omics data on various forms of kidney disease.
The combined analysis of literature- and transcriptomics-based genes shed light on molecular links between the cardiovascular system and chronic diseased kidneys and thus, allowed the identification of potential novel therapeutic targets addressing the cardiorenal syndrome. Further analysis concerning end-stage renal diseases, particularly the post-transplant situation, revealed a set of biomarker candidates that promise early risk assessment of a delayed graft function, including VEGF and CDKN1A. On a molecular level, inflammation events turned out to be early-stage indicators for kidney function. However, results of a randomized control trial showed no reduction of the rate of delayed graft function after steroid pretreatment of donor organs.
An integrated analysis workflow following a Systems Biology approach, as exemplified in this thesis, has the potential for identifying molecular processes contributing to disease formation and progression, biomarker candidates for diagnosis and risk assessment, as well as for generating hypothesis leading to a more fundamental understanding of disease mechanisms providing the basis for testing novel therapy options.
Keywords (eng)
Systems BiologyKidney DiseasesOmics
Keywords (deu)
SystembiologieNierenerkrankungOmics
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Extent (deu)
196 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
196
Association (deu)
Title (eng)
Kidney disease interactome
systems biology for analyzing kidney diseases
Parallel title (deu)
Das Interaktom der Nierenerkrankung: Ein systembiologischer Ansatz zur Analyse von Nierenerkrankungen
Author
Irmgard Mühlberger
Abstract (deu)
Nierenerkrankungen stellen eine erhebliche gesundheitliche Belastung dar, und Verbesserung in Diagnose, Prognose und Therapie sind zentrale Elemente. Epidemiologische Studien zeigen, dass etwa 10% der Gesamtbevölkerung an den ersten Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion leidet, und dies wiederum erhöht das Risiko für Knochenstoffwechselerkrankungen und Herz-Kreislauf-Komplikationen. In den letzten Jahren gab es eine Vielzahl an Studien die das Ziel hatten, mit Hilfe von Omics-Technologien die Veränderung der Nierenfunktion zu charakterisieren. Die Ergebnisse aus den Analysen von einzelnen Omics-Profilen lassen darauf schließen, dass ein maßgeblicher Beitrag zur Pathophysiologie der Nierenerkrankung von entzündlichen Prozessen und hämodynamischer Fehlregulation stammt. Integrative Analysen im Sinne der Systembiologie stecken allerdings noch in den Anfängen.
Diese vorliegende Arbeit umfasst sequentielle und integrative Analyseverfahren von Omics-Daten zu verschiedenen Arten der Nierenerkrankung um sowohl methodologisch wie auch klinisch zu den gegebenen Fragestellungen beizutragen. Diese beinhallten das Prozessieren und die funktionale Analyse von Genexpressionsdaten, bis hin zur Handhabung und Verknüpfung von heterogenen Omics-Daten auf der Basis von Proteininteraktionsnetzwerken.
Ergebnisse aus der Analyse von relevanten Genen aus Literatur und aus Genexpressionsdaten zeigten molekulare Verbindungen zwischen dem Herz-Kreislauf- System und der chronischen Nierenerkrankung auf („Kardiorenales Syndrom“), die des Weiteren auch zur Identifikation von potentiellen neuen Angriffspunkten für therapeutische Maßnahmen führten. Durch weitere Analysen zu Nierenerkrankungen im Endstadium, fokussiert auf die Post-Transplant-Situation, konnten eine Reihe von Biomarker Kandidaten abgeleitet werden, die eine frühe Risikoabschätzung hinsichtlich verzögerter Transplantatfunktion versprechen, darunter VEGF und CDKN1A. Grundsätzlich zeigen die Analysen, dass Entzündungsprozesse auf molekularer Ebene sehr frühe Indikatoren hinsichtlich einer Einschränkung der Nierenfunktion darstellen. Eine randomisierte, kontrollierte Studie konnte allerdings keine Abnahme der Zahl an Transplantaten mit verzögerter Funktion nach Vorbehandlung des Spenderorgans mit Steroiden bestätigen.
Integrative Analyseabläufe in einem systembiologischen Ansatz, so wie in dieser Arbeit beschrieben, haben das Potential molekulare Prozesse zu identifizieren die an Krankheitsentstehung und Progression beteiligt sind, Biomarkerkandidaten für Diagnose und Risikoabschätzung hervorzubringen, und Hypothesen zu generieren, die zu einem besseren Verständnis der Krankheitsmechanismen führen und somit die Basis für das Testen von neuen Therapieoptionen darstellen.
Abstract (eng)
Kidney diseases represent a significant health burden with a number of currently unmet clinical needs in both, diagnosis/prognosis as well as therapy. Epidemiological studies show that about 10% of the general population suffers from early stages of reduced kidney function, contributing to bone metabolism disorders and cardiovascular complications. In the realm of ‘omics’ approaches a significant number studies have been driven by various groups for characterizing altered kidney function, and singular analyses of such profiles have provided insight into processes of inflammation and hemodynamic regulation as central elements for contributing to the pathophysiology of kidney diseases. However, an integrated analysis of kidney diseases in the spirit of Systems Biology is still in its infancy.
Following the evident clinical needs and methodological shortcomings on analyzing and understanding diseases of the kidney, this thesis addresses sequential analysis procedures from data processing to functional analyses of large scale transcriptomics data, as well as integrated workflows for handling and cross-linking multi-level omics data primarily in the context of protein interaction networks. Conceptual development in this area was then tested by using available omics data on various forms of kidney disease.
The combined analysis of literature- and transcriptomics-based genes shed light on molecular links between the cardiovascular system and chronic diseased kidneys and thus, allowed the identification of potential novel therapeutic targets addressing the cardiorenal syndrome. Further analysis concerning end-stage renal diseases, particularly the post-transplant situation, revealed a set of biomarker candidates that promise early risk assessment of a delayed graft function, including VEGF and CDKN1A. On a molecular level, inflammation events turned out to be early-stage indicators for kidney function. However, results of a randomized control trial showed no reduction of the rate of delayed graft function after steroid pretreatment of donor organs.
An integrated analysis workflow following a Systems Biology approach, as exemplified in this thesis, has the potential for identifying molecular processes contributing to disease formation and progression, biomarker candidates for diagnosis and risk assessment, as well as for generating hypothesis leading to a more fundamental understanding of disease mechanisms providing the basis for testing novel therapy options.
Keywords (eng)
Systems BiologyKidney DiseasesOmics
Keywords (deu)
SystembiologieNierenerkrankungOmics
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Number of pages
196
Association (deu)
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