Analysis of the role of β-Catenin in Bcr/Abl + CML and B-ALL

Katrin Maria Fischhuber

doi:10.25365/thesis.19262

You are here: University of Vienna PHAIDRA Detail o:1284087

Title (eng)

Analysis of the role of β-Catenin in Bcr/Abl + CML and B-ALL

Parallel title (deu)

Analyse der Rolle von β-Catenin in Bcr/Abl + CML und B-ALL

Author

Katrin Maria Fischhuber

Advisor

Thomas Decker

Assessor

Thomas Decker

Abstract (deu)

Das Fusionsonkogen BCR/ABL ist die Ursache von zirka 90% aller chronisch myeloischen Leukämien (CML) und von zirka 30% aller akuten lymphatischen B-Zell-Leukämien (B-ALL) in Patienten. Die 210kDa Isoform von BCR/ABL wurde mit CML in Verbindung gesetzt, wobei die 185kDa Isoform B-ALL in Menschen und Mäusen auslöst. Erst kürzlich wurde darauf hingewiesen, dass das BCR/ABL p210 Onkoprotein direkt mit dem Tyrosin 654 von β-Catenin interagiert -was die Bedeutung des Wnt-Signalwegs mit dem Fortschreiten von BCR/ABL + CML zur Blastenkrise impliziert. Nichtsdestotrotz ist es noch immer unklar, ob diese Interaktion zu einem verstärktem Phänotyp in BCR/ABL+ CML beiträgt. Darüber hinaus konnte noch nicht geklärt werden, ob diese Interaktion für die Entwicklung von BCR/ABL p185- induzierter B-ALL essentiell ist. Unter Verwendung eines neuen transgenen Mausmodells, welches das phosphorylierte Tyrosin 654 von β-Catenin nachahmt (Y zu E Mutation), konnten wir zeigen, dass fötale Leberzellen mit einem Doppelmutante-Genotyp ein erhöhtes Transformationspotential aufweisen, nachdem sie mit BCR/ABL p185 infiziert wurden. Ebenso war das Proliferationsvermögen dieser Zellen erhöht verglichen mit den Wildtyp-Zelllinien. Interessanterweise konnten wir weiters zeigen, dass EE/EE leukämische Zellen mit erhöhten Annexin V-Levels auf Serumentzug reagieren, wohingegen die nekrotischen Zellen stark reduziert sind. Zuletzt schreiben wir dem PI3K/AKT-Signalweg unterhalb vom BCR/ABL- β- Catenin-Komplex eine Hauptrolle in der Regulation der erhöhten Überlebensrate der Krebszellen zu. Während phospho-Akt Levels in BCR/ABL+ EE/EE leukämischen Zellen erhöht sind, konnten wir eine verminderte Expression von STAT1-, STAT3- und p38- abhängiger Signaltransduktion feststellen. Zusammengefasst könnte das konstitutiv-aktive β-Catenin eine essentielle Rolle bei einer erhöhten Überlebens- und Proliferationsrate von leukämischen Zellen in einer BCR/ABL+ B-ALL und einer Blastenkrise- CML spielen. Somit liefern unsere Daten einen Einblick in die Molekularbiologie von BCR/ABL+ Leukämien und könnten ebenfalls ein grundlegendes Konzept für eine mögliche Interferenz von Medikamenten in einer fortschreitenden Leukämie etablieren.

Abstract (eng)

The fusion oncogene BCR/ABL is the cause of about 90% of all chronic myeloid leukemia (CML) and of about 30% of all acute B-cell lymphoid leukemia (B-ALL) in patients. The 210kDa isoform of BCR/ABL has been associated with CML, whereas the 185kDa isoform induces B-ALL in humans and mice. Recently, BCR/ABL p210 oncoprotein has been suggested to directly interact with the tyrosine 654 of β-catenin, hereby implicating the Wnt-signaling in the progression of BCR/ABL+ CML to blast crisis. However, it is still unclear whether this interaction may be accounted to an aggravated phenotype in BCR/ABL+ CML. In addition, it has not yet been clarified whether this interaction is essential for the development of BCR/ABL p185-induced B-ALL. Using a novel transgenic mouse model mimicking the phosphorylated tyrosine 654 residue of β-catenin (Y to E-mutation), we show that fetal liver cells carrying a double mutant genotype exert a highly increased transformating capacity after infection with BCR/ABL p185. Also the proliferation ability of these cells is increased compared to wild-type cell lines. Interestingly, we further show that EE/EE leukemic cells react with increased Annexin V levels upon serumwithdrawal, whereas the necrotic cells are strongly reduced. Lastly, we suggest that the AKT- pathway –among others- might be a key player downstream of the BCR/ABL/β-catenin complex and essential for the regulation of cell survival in B-ALL. While phospho-AKT levels are increased in BCR/ABL p185+ EE/EE leukemic cells, we observed a down-regulation of STAT1-, STAT3- and p38- dependent signaling. Taken together, the constitutively active β-catenin might be essential for an increased survival and proliferation of leukemic cells in BCR/ABL p185+ BALL and in blast crisis CML. Hence, our data provide an insight into the molecular biology of BCR/ABL+ leukemia and could also establish a basic concept for a potential drug interference with progressing leukemia.

Keywords (eng)

leukemiaBcr/ABlβ-cateninCMLB-ALL

Keywords (deu)

LeukämieBcr/Ablβ-CateninCMLB-ALL

Subject (deu)

Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges

Subject (deu)

Molekularbiologie

Subject (deu)

Zellbiologie

Type (deu)

Masterarbeit