Title (eng)
Molecular basis of drug-P-glycoprotein interaction
Parallel title (deu)
In silico Studien zur Untersuchung molekularer Grundlagen der Interaktionen zwischen P-glycoprotein und dessen Inhibitoren
Author
Freya Klepsch
Advisor
Gerhard Ecker
Assessor
Gerhard Ecker
Abstract (deu)
Der membranständige ABC-Transporter P-glycoprotein (P-gp) ist für den Export einer großen Anzahl von Substanzklassen aus der Zelle verantwortlich. Einerseits wird ihm dadurch eine wichtige Schutz- und Entgiftungsfunktion zugeschrieben, andererseits wird P-gp aus diesem Grund sowohl mit veränderten ADMET Eigenschaften, als auch mit unerwünschten Arzneistoffwechselwirkungen und der Resistenzentwicklung von Tumoren und Krankheitserregern in Zusammenhang gebracht.
Aus diesem Grund ist die frühzeitige Erkennung potentieller P-gp Substrate und Inhibitoren mittels verlässlicher in silico Methoden von großer Bedeutung in der Wirkstoffentwicklung. In diesem Sinne, werden in dieser Dissertation drei Studien präsentiert, die die erfolgreiche Anwendung struktur-basierter in silico Modelle zur Vorhersage von P-gp-Wirkstoff-Interaktionen darstellen.
In zwei Studien wurde Protein-Ligand Docking dazu verwendet, um die Bindungsmodi für zwei Klassen von P-gp-Inhibitoren zu identifizieren. Der Augenmerk lag hierbei auf der Implementierung von externen Informationen, die die Verwendung umstrittener Fitnessfunktionen limitiert. Die daraus gewonnenen Resultate konnten erfolgreich für ein virtuelles Screening für neue P-gp Inhibitoren weiterverwendet werden.
Außerdem wurden in einer dritten Studie potentielle Methoden zur Klassifizierung von P-gp Inhibitoren untersucht. Dabei wurden liganden- und struktur-basierte Techniken gegenübergestellt. Obwohl sich herausstellte, dass Erstere in puncto Treffsicherheit deutlich überlegen waren, konnten Letztere durch Einbeziehung von Ligandeninformation die Vorhersagekraft verbessern. Fitnessfunktionen, die Scoring- und Ligandendeskriptorwerte kombinieren, zeigen daher großes Potential.
Abstract (eng)
The ABC transporter P-glycoprotein (P-gp) is responsible for the translocation of a broad variety of different substances across the lipid bilayer. As a result, P-gp on the one hand exhibits important barrier and detoxifying functions, on the other hand it affects the ADMET properties of drugs, triggers unwanted drug-drug interactions and its overexpression is responsible for the development of multidrug-resistance (MDR), one major reason for the failure of antibiotic or anticancer therapies.
Thus, reliable in silico methods for the early identification of P-gp modulators or virtual screening approaches for discovering new inhibitors is of high interest in drug discovery.
This thesis outlines in three independent studies how structure-based methods can be used for tackling the problems triggered by P-gp. Although structure-based design has to be performed with precaution when dealing with membrane proteins, it is highly necessary for understanding intermolecular interactions between the ligand and its target protein. Two studies are presented, that describe the use of docking for the identification of binding modes of two classes of P-gp inhibitors. The workflows applied show how the implemention of external information is able to reduce the debatable use of scoring functions to a minimum. The results obtained provided useful information for screening for new P-gp inhibitors.
Furthermore, a third study that compares the classification performance of ligand-based and structure-based in silico methods is also included in this thesis. Although the former models tend to be more accurate, the implementation of some ligand information could improve the structure-based models, emphasizing the importance of combined scoring functions (merging scoring and descriptor values) for future studies.
Keywords (eng)
P-glycoproteinABC-TransportersInhibitorsin silico studiesmolecular modeling
Keywords (deu)
P-glykoproteinABC-TransporterInhibitorenIn silico MethodenMolekulare Modellierung
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1297461
rdau:P60550 (deu)
191 S. : graph. Darst.
Number of pages
196
Association (deu)
Title (eng)
Molecular basis of drug-P-glycoprotein interaction
Parallel title (deu)
In silico Studien zur Untersuchung molekularer Grundlagen der Interaktionen zwischen P-glycoprotein und dessen Inhibitoren
Author
Freya Klepsch
Abstract (deu)
Der membranständige ABC-Transporter P-glycoprotein (P-gp) ist für den Export einer großen Anzahl von Substanzklassen aus der Zelle verantwortlich. Einerseits wird ihm dadurch eine wichtige Schutz- und Entgiftungsfunktion zugeschrieben, andererseits wird P-gp aus diesem Grund sowohl mit veränderten ADMET Eigenschaften, als auch mit unerwünschten Arzneistoffwechselwirkungen und der Resistenzentwicklung von Tumoren und Krankheitserregern in Zusammenhang gebracht.
Aus diesem Grund ist die frühzeitige Erkennung potentieller P-gp Substrate und Inhibitoren mittels verlässlicher in silico Methoden von großer Bedeutung in der Wirkstoffentwicklung. In diesem Sinne, werden in dieser Dissertation drei Studien präsentiert, die die erfolgreiche Anwendung struktur-basierter in silico Modelle zur Vorhersage von P-gp-Wirkstoff-Interaktionen darstellen.
In zwei Studien wurde Protein-Ligand Docking dazu verwendet, um die Bindungsmodi für zwei Klassen von P-gp-Inhibitoren zu identifizieren. Der Augenmerk lag hierbei auf der Implementierung von externen Informationen, die die Verwendung umstrittener Fitnessfunktionen limitiert. Die daraus gewonnenen Resultate konnten erfolgreich für ein virtuelles Screening für neue P-gp Inhibitoren weiterverwendet werden.
Außerdem wurden in einer dritten Studie potentielle Methoden zur Klassifizierung von P-gp Inhibitoren untersucht. Dabei wurden liganden- und struktur-basierte Techniken gegenübergestellt. Obwohl sich herausstellte, dass Erstere in puncto Treffsicherheit deutlich überlegen waren, konnten Letztere durch Einbeziehung von Ligandeninformation die Vorhersagekraft verbessern. Fitnessfunktionen, die Scoring- und Ligandendeskriptorwerte kombinieren, zeigen daher großes Potential.
Abstract (eng)
The ABC transporter P-glycoprotein (P-gp) is responsible for the translocation of a broad variety of different substances across the lipid bilayer. As a result, P-gp on the one hand exhibits important barrier and detoxifying functions, on the other hand it affects the ADMET properties of drugs, triggers unwanted drug-drug interactions and its overexpression is responsible for the development of multidrug-resistance (MDR), one major reason for the failure of antibiotic or anticancer therapies.
Thus, reliable in silico methods for the early identification of P-gp modulators or virtual screening approaches for discovering new inhibitors is of high interest in drug discovery.
This thesis outlines in three independent studies how structure-based methods can be used for tackling the problems triggered by P-gp. Although structure-based design has to be performed with precaution when dealing with membrane proteins, it is highly necessary for understanding intermolecular interactions between the ligand and its target protein. Two studies are presented, that describe the use of docking for the identification of binding modes of two classes of P-gp inhibitors. The workflows applied show how the implemention of external information is able to reduce the debatable use of scoring functions to a minimum. The results obtained provided useful information for screening for new P-gp inhibitors.
Furthermore, a third study that compares the classification performance of ligand-based and structure-based in silico methods is also included in this thesis. Although the former models tend to be more accurate, the implementation of some ligand information could improve the structure-based models, emphasizing the importance of combined scoring functions (merging scoring and descriptor values) for future studies.
Keywords (eng)
P-glycoproteinABC-TransportersInhibitorsin silico studiesmolecular modeling
Keywords (deu)
P-glykoproteinABC-TransporterInhibitorenIn silico MethodenMolekulare Modellierung
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1297462
Number of pages
196
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