Abstract (deu)
GABA(A) Rezeptoren sind die wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter Rezeptoren im Säugetiergehirn. Die große Anzahl von GABA(A) Rezeptor-Subtypen, ihre unterschiedliche Verteilung im Gehirn, sowie die Existenz verschiedenster Bindungsstellen an jedem einzelnen Rezeptor-Subtyp erklären die komplexe Pharmakologie der GABA(A) Rezeptoren. Zahlreiche klinisch und pharmakologisch relevante Wirkstoffe wie etwa Benzodiazepine, Barbiturate, neuroaktive Steroide, Konvulsiva und Anästhetika konnten als Modulatoren des GABA(A) Rezeptors identifiziert werden. Klassische Benzodiazepine wie Diazepam, binden an eine spezifische allosterische Benzodiazepin-Bindungsstelle am Rezeptor und haben angstlösende, krampflösende, sedative und muskelrelaxierende Wirkungen. Die unterschiedlichen pharmakologischen Effekte von Diazepam werden über alpha beta gamma Rezeptoren mit unterschiedlichen alpha Untereinheiten ausgelöst.
In dieser Masterarbeit wurden die Effekte von 12 neu synthetisierten Benzodiazepinen auf alpha beta gamma GABA(A) Rezeptoren untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war, die Substanzen auf Subtyp-selektive Wirkungen zu testen und einen möglichen Zusammenhang zwischen chemischer Struktur und Aktivität zu analysieren. Dafür wurden unterschiedliche rekombinante GABA(A) Rezeptoren in Xenopus
laevis Oozyten exprimiert und die Wirkung dieser 12 Substanzen auf die GABA-induzierten Ströme mittels der „Two-Elektrode Voltage Clamp“ Methode gemessen.
Alle untersuchten Substanzen waren in der Lage, GABA-induzierte Ströme in zumindest einigen Rezeptor-Subtypen zu modulieren, jedoch zeigten die meisten ähnliche Effekte in allen untersuchten Rezeptor-Subtypen. Vier Substanzen hatten jedoch eine gewisse Rezeptor-Subtyp Selektivität, da ihre Effekte in Subtypen mit unterschiedlicher alpha Untereinheit unterschiedlich stark waren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen chemischer Struktur und erhöhter oder reduzierten Affinität oder Potenzierung an der Benzodiazepin-Bindungsstelle festgestellt werden. Informationen über Struktur-Wirkungs-Beziehungen können dazu verwendet werden, um neue Liganden für diese Bindungsstelle zu syntheti-sieren. Selektiv wirkende Substanzen könnten eine Alternative zu konventionellen Benzodiazepin-Bindungsstellen Liganden werden.