Title (eng)
Mechanism of drug-induced pneumonitis by mTOR inhibitors
Author
Sevdican Üstün
Advisor
Thomas Weichhart
Assessor
Thomas Weichhart
Abstract (deu)
Der PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase)-Signalweg aktiviert über AKT die mTOR (mammalian target of rapamycin)-Kinase, welche eine wichtige Rolle für Zellwachstum, -Proliferation und -Überleben und in Entzündungen spielt. Inhibitoren von mTOR, wie beispielsweise Rapamycin, werden zur Vorbeugung gegen die Abstoßung von Organtransplantaten sowie in der Krebstherapie verwendet. Ein bekannter Nebeneffekt ist nichtinfektiöse Pneumonitis. Die molekularen Mechanismen dieser mTOR-Inhibitor-induzierten Lungenschädigungen sind noch nicht erforscht. In dieser Studie wurden der bereits etablierte mTOR-Inhibitor Everolimus sowie der neuartige duale PI3K/mTOR-Inhibitor NVP-BEZ235 in einem Mausmodel von akutem Lungenversagen (ALI) auf ihre Wirkung untersucht. Der Effekt der unterschiedlichen Inhibitoren auf akutes Lungenversagen wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten mittels Quantifizierung von unterschiedlichen Zelltypen und proinflammatorischen Zytokinen in der Bronchoalveolären Lavage bestimmt, sowie durch histopathologische Untersuchungen der Lungen. Durch intratracheale Verabreichung von LPS kam es nach 6, 12 und 24 Stunden zu einem signifikanten Anstieg der absoluten Zellzahl, sowie von Neutrophilen und Erythrozyten in der BAL-Flüssigkeit. Die histologische Untersuchung der Lungen nach 24 Stunden zeigte eine schwerwiegende Lungenschädigung durch interstitielle Ödeme und Infiltration von mononukleären Zellen. In unserem Modell von akutem Lungenversagen konnten wir keine histologischen Veränderungen durch Everolimus und NVP-BEZ235 feststellen. Jedoch verstärkte NVP-BEZ235, nicht aber Everolimus, die Expression von IL-6 und TNF-α nach 24 Stunden. Interessanterweise reduzierten beide Inhibitoren in einem alternativen, durch LPS/Oleinsäure induzierten Modell von aktuem Lungenversagen die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine. Zusammenfassend hatten die beiden untersuchten Inhibitoren unterschiedliche Auswirkungen auf die Zytokinexpression in der Lunge, wohingegen die histopathologischen Merkmale des akuten Lungenversagens weitgehend unverändert blieben.
Keywords (deu)
akutem Lungenversagen (ALI)mTOReverolimusNVP-BEZ235
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Extent (deu)
VI, 66 S. : graph. Darst.
Number of pages
73
Study plan
Masterstudium Genetik und Entwicklungsbiologie
[UA]
[066]
[877]
Association (deu)
Title (eng)
Mechanism of drug-induced pneumonitis by mTOR inhibitors
Author
Sevdican Üstün
Abstract (deu)
Der PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase)-Signalweg aktiviert über AKT die mTOR (mammalian target of rapamycin)-Kinase, welche eine wichtige Rolle für Zellwachstum, -Proliferation und -Überleben und in Entzündungen spielt. Inhibitoren von mTOR, wie beispielsweise Rapamycin, werden zur Vorbeugung gegen die Abstoßung von Organtransplantaten sowie in der Krebstherapie verwendet. Ein bekannter Nebeneffekt ist nichtinfektiöse Pneumonitis. Die molekularen Mechanismen dieser mTOR-Inhibitor-induzierten Lungenschädigungen sind noch nicht erforscht. In dieser Studie wurden der bereits etablierte mTOR-Inhibitor Everolimus sowie der neuartige duale PI3K/mTOR-Inhibitor NVP-BEZ235 in einem Mausmodel von akutem Lungenversagen (ALI) auf ihre Wirkung untersucht. Der Effekt der unterschiedlichen Inhibitoren auf akutes Lungenversagen wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten mittels Quantifizierung von unterschiedlichen Zelltypen und proinflammatorischen Zytokinen in der Bronchoalveolären Lavage bestimmt, sowie durch histopathologische Untersuchungen der Lungen. Durch intratracheale Verabreichung von LPS kam es nach 6, 12 und 24 Stunden zu einem signifikanten Anstieg der absoluten Zellzahl, sowie von Neutrophilen und Erythrozyten in der BAL-Flüssigkeit. Die histologische Untersuchung der Lungen nach 24 Stunden zeigte eine schwerwiegende Lungenschädigung durch interstitielle Ödeme und Infiltration von mononukleären Zellen. In unserem Modell von akutem Lungenversagen konnten wir keine histologischen Veränderungen durch Everolimus und NVP-BEZ235 feststellen. Jedoch verstärkte NVP-BEZ235, nicht aber Everolimus, die Expression von IL-6 und TNF-α nach 24 Stunden. Interessanterweise reduzierten beide Inhibitoren in einem alternativen, durch LPS/Oleinsäure induzierten Modell von aktuem Lungenversagen die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine. Zusammenfassend hatten die beiden untersuchten Inhibitoren unterschiedliche Auswirkungen auf die Zytokinexpression in der Lunge, wohingegen die histopathologischen Merkmale des akuten Lungenversagens weitgehend unverändert blieben.
Keywords (deu)
akutem Lungenversagen (ALI)mTOReverolimusNVP-BEZ235
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Number of pages
73
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