Circuit mechanisms of hierarchical interactions in affective learning

Dominic Herbert Kargl

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Title (eng)

Parallel title (deu)

Schaltkreismechanismen hierarchischer Interaktionen im affektiven Lernen

Author

Dominic Herbert Kargl

Advisor

Wulf Haubensak

Assessor

Jürgen Sandkühler

Thomas Hummel

Abstract (deu)

Gehirne versuchen die Zukunft auf der Grundlage ihrer sensorischen Vergangenheit vorhersagen. Beim Pawlowschen Lernen (PL) werden hervorstechende Sinnesreize in der Umwelt, wie konditionierte (CS) und unkonditionierte Stimuli (US), in Zusammenhang gebracht, um die Unsicherheit über den Wert des CS für den Organismus zu reduzieren und das Verhalten dementsprechend anzupassen. Die funktionelle Neuroanatomie identifizierte verschiedene neuronale Substrate über zerebrale Hierarchien hinweg, die für PL notwendig sind. Diese schließen kortikale, striatale und Hirnstammregionen mit ein, was auf eine verteilte Verarbeitung von Pawlowschen Stimuli schließen lässt. Die Kodierung von komplementären Eigenschaften dieser Stimuli und deren Interaktion könnte daher eine synergistische Eigenschaft neuronaler Systeme für deren optimalen Funktion darstellen. Darüber hinaus ist der zugrundeliegende Informationsfluss zwischen hierarchischen Ebenen in definierten PL-Phasen weitgehend unbekannt. Ziel dieser Arbeit ist es, (i) die hierarchische Kodierung verschiedener Reizeigenschaften, wie z.B. Valenz und Salienz kortiko-limbischen Netzwerken zuzuordnen und (ii) kausale Interaktionen von Netzwerkelementen im Kontext des PL zu etablieren, um verallgemeinerbare Prinzipien für die Ätiologie psychiatrischer Zustände mit abweichender hierarchischer Schaltkreisinteraktion abzuleiten. Durch die Verwendung von funktioneller MRT, in vivo Aktivitätsaufzeichnungen und neuronaler Schaltkreismanipulation während eines diskriminatorischen PL-Prozesses wurde in dieser Arbeit ein Schaltkreismodul identifiziert, welches die Unsicherheit über den Wert des CS durch die Nutzung instruktiver interozeptiver Informationen auflöst. Dabei löst die zentrale Amygdala (CE) entscheidende Bottom-Up-Signale über das cholinerge basale Vorderhirn aus, um Stimulus-assoziierte interozeptive Modelle im insularen Kortex zu rekrutieren, die die CS-Diskriminierung in der CE erlauben. Zusätzlich wird diese Top-Down-instruierte Assoziation von Stimulus und Verhalten durch ein permissives, US-abhängiges und positives Vorhersagefehlersignal im Langzeitgedächtnis der CE gespeichert, welches von dopaminergen Neuronen im ventralen periaquäduktalen Grau und dorsalen Raphe-Kern (vPAG/DR) zur CE aufsteigt. Zusammengefasst stellt diese Arbeit PL als einen graduellen Modellbildungsprozess dar, der verschiedene hierarchische Ebenen umfasst (IC, CE und vPAG/DR), um interozeptionsbasierte Wertinformationen in exterozeptive Stimulusrepräsentationen zu integrieren. In diesem Prozess wirken verteilte Stimuluseigenschaften synergistisch zusammen, um eine adaptive Verhaltensreaktion zu ermöglichen. Darüber hinaus liefert diese Arbeit ein mechanistisches Modell einer dysfunktionalen Netzwerkintegration, welche möglicherweise der Intoleranz gegenüber Unsicherheit, ein Kennzeichen von Autismus und verwandten psychiatrischen Störungen, zu Grunde liegt.

Abstract (eng)

Brains aim to predict the future based on their sensory past. In Pavlovian learning (PL) salient sensory stimuli in the environment, such as conditioned (CS) and unconditioned stimuli (US), become associated to reduce uncertainty about CS value and adapt behavior. Functional neuroanatomy identified diverse neural substrates across cerebral hierarchies to facilitate PL, including cortical, striatal and brain stem circuits, suggesting distributed processing of Pavlovian stimuli. The encoding of complementary stimulus features and their interaction might therefore constitute a synergistic property of neural systems for optimal performance. Moreover, the underlying information flow between hierarchical levels at defined PL stages is largely unknown. This thesis seeks to (i) allocate the hierarchical encoding of distinct stimulus features, such as valence and salience in cortico-limbic networks and (ii) establish causal interactions of network elements in the context of PL to derive generalizable principles for the etiology of psychiatric conditions with aberrant hierarchical circuit interaction. By using functional MRI, in vivo activity recordings and neuronal circuit manipulation during a discriminatory PL task this work identified a circuit module resolving uncertainty about CS value by exploiting instructive interoceptive information. In this framework, the central amygdala (CE) crucially employs bottom-up signaling via the cholinergic basal forebrain to recruit stimulus-associated interoceptive models in the insular cortex to support CE CS discrimination. In turn, top-down–instructed stimulus-behavior associations are retained in CE circuitry as long-term memory by a permissive US-dependent positive prediction error signal ascending from dopaminergic ventral periaqueductal gray and dorsal raphe neurons (vPAG/DR). Collectively, this thesis depicts PL as a gradual model-building process, engaging distinct hierarchical levels, encompassing the IC, CE and vPAG/DR, to incorporate interoception-based value information into exteroceptive stimulus representations. In this process, distributed stimulus features synergize to allow for adaptive behavioral responding. Furthermore, this work provides a mechanistic account for dysfunctional network integration possibly underpinning intolerance to uncertainty, a hallmark of autism and related psychiatric disorders.

Keywords (eng)