Title (eng)
On the synthesis of potentially bioactive, chiral aminophosphonic acids
Parallel title (deu)
Synthese von potentiell bioaktiven, chiralen Aminophosphonsäuren
Author
Tamara Dinhof
Advisor
Katharina Pallitsch
Assessor
Katharina Pallitsch
Abstract (deu)
Während dieser Arbeit wurden zwei Hauptthemen bearbeitet. Diese Masterarbeit befasst sich mit der Synthese einer Reihe von isotopenmarkierten Phosphonsäureverbindungen, die für mechanistische Studien von großem Interesse sind, sowie mit der Synthese chiraler α-Aminophosphonsäuren für zukünftige medizinische Anwendungen.
Kürzlich wurde ein neuer oxidativer Abbauweg für das natürlich vorkommende trimethylierte Analogon zu 2-AEP entdeckt. Dieser Weg, der aus den Enzymen TmpA und TmpB besteht, wird derzeit untersucht. Zur weiteren Aufklärung des Mechanismus von TmpB, wurden seine Substrat, das auf natürliche Weise von TmpA hergestellt wird, (R)-[1-Hydroxy-2-( trimethylammonio)ethyl]phosphonsäure [(R)-58] und seine isotopenmarkierten Analoga (R)-1-[2H]-58 und (R)-1-[13C]-1-[2H]-58 erfolgreich in sechs Syntheseschritten synthetisiert, welche jetzt von unseren Kooperationspartnern für mechanistische Studien verwendet werden können. Die ersten Schritte dieses Synthesewegs waren bereits für die nicht markierte und einfach deuterierte Verbindung bekannt. Sie bedurften daher nur geringfügiger Anpassungen. Der letzte Reaktionsschritt und die Reinigung der Endprodukte wurden gänzlich während der Arbeit für diese Masterarbeit entwickelt.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Synthese der Phosphonsäureanaloga zu den 21 proteinogenen Aminocarbonsäuren, die aufgrund ihrer vorteilhaften, enzymhemmenden Eigenschaften von hohem wissenschaftlichem Interesse sind. Diese Verbindungen haben die Fähigkeit, enzymatische Übergangszustände effektiv nachzuahmen. Enantiomerenreines Phosphaalanin [(R)-20] und Phosphaisoleucin [(1R,2S)-59] wurden unter Verwendung einer neu entwickelten Synthesemethode hergestellt, die für jede Verbindung nur geringfügig angepasst wurde. Dieses Verfahren beinhaltet eine Arbuzov-Reaktion, eine katalytische asymmetrische Transferhydrierung, eine Mitusnobu-Reaktion, eine reduktive Hydrierung und eine globale Entschützung als Schlüsselschritte. Mit dieser Methode wurde auch das azidische Zwischenprodukt (R)-82, welches zur Synthese von (R)-88 und später Phosphaarginin [(R)-61] verwendet werden kann, erfolgreich synthetisiert. Alle folgenden Transformationen, um schließlich Phosphaarginin zu erhalten, sind Literaturbekannt. Des Weiteren wurden zwei schwefelhaltige Aminocarbonsäureanaloga, Phosphamethionin [(R)-60] und Phosphaisocystein [(R)-62], in ihrer geschützten Form [(S)-92 and (S)-93] hergestellt.
(R)-20 wurde mit einer Gesamtausbeute von 42% und einem ee von über 98% in 5 Reaktionsschritten synthetisiert. (1R,2S)-59 konnte über 6 Stufen mit einem ee von über 97% und einer Gesamtausbeute von 68% erhalten werden. Ausgehend von 103 wurde das Azid (R)-88 mit einer Gesamtausbeute von 29% und einem ee von über 97% in 5 Reaktionsschritten erhalten. (S)-92 wurde mit einem ee von über 99% und einer Ausbeute von 38% über zwei Schritte ausgehend von (S)-83 synthetisiert. Über 6 Stufen konnten (S)-93 mit einer Gesamtausbeute von 46% und einem ee von über 98% erhalten werden.
Abstract (eng)
During this work two main topics were worked on. This master thesis deals with the synthesis of a set of isotopically-labeled phosphonic acid compounds, which are of great interest for mechanistic studies as well as with the synthesis of chiral α-aminophosphonic acids for future medicinal applications.
Recently, a new oxidative cleavage route for the natural occurring trimethylated analog to 2-AEP was discovered. This pathway, which consists of the enzymes TmpA and TmpB, is currently under investigation. To further elucidate the mechanism of TmpB, its substrate, which is naturally produced by TmpA, (R)-[1-hydroxy-2-(trimethylammonio)ethyl]phosphonic acid [(R)- 58] and its isotopically labeled analogs (R)-1-[2H]-58 and (R)-1-[13C]-1-[2H]-58 were successfully synthesized in six synthetic steps and can now be used for mechanistic studies by our collaborators. The first steps of this synthetic pathway were already known for the non-labeled and singly deuterated compound. Thus, they only needed slight adaptions. The last reaction step and purification of the final products was developed only during the work for this thesis.
The second part of this thesis deals with the synthesis of the phosphonic acid analogs to the 21 proteinogenic aminocarboxylic acids, which are of high scientific interest due to their favorable enzyme-inhibitory properties. These compounds have the ability to effectively mimic enzymatic transition states. Enantiopure phosphaalanine [(R)-20] and phosphaisoleucine [(1R,2S)-59] were synthesized using a newly designed synthetic method, which was only slightly adapted for each compound. This procedure involves an Arbuzov reaction, a catalytic asymmetric transfer hydrogenation, a Mitusnobu reaction, a reductive hydrogenation and final global deprotection as key steps. Using this method, the azide intermediate (R)-82 which can be used for the synthesis of (R)-88 and finally phosphaarginine [(R)-61] was also successfully synthesized. All following transformations to finally yield phosphaarginine are literature known. Furthermore, two sulfur-containing amino-carboxylic acid analogs, phosphamethionine [(R)-60] and phosphaisocysteine [(R)-62], were synthesized in their protected form [(S)-92 and (S)-93].
(R)-20 was synthesized with an overall yield of 42% and an ee of over 98% in 5 reaction steps. (1R,2S)-59 could be obtained over 6 steps with an ee of over 97% and an overall yield of 68%. Starting from 103 the azide (R)-88 was obtained with an overall yield of 29% and an ee of over 97% in 5 reaction steps. (S)-92 was synthesized with an ee of over 99% and a yield of 38% over two steps, starting from (S)-83. Over 6 steps (S)-93 could be obtained with an overall yield of 46% and an ee of over 98%.
Keywords (eng)
phosphonateaminophosphonic acidbiodegradationenzyme metabolismenantiopure synthesis
Keywords (deu)
PhosphonatAminophosphonsäurebiologischer AbbauEnzymstoffwechselenantiomerenreine Synthese
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1393926
rdau:P60550 (deu)
112 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Number of pages
121
Association (deu)
Title (eng)
On the synthesis of potentially bioactive, chiral aminophosphonic acids
Parallel title (deu)
Synthese von potentiell bioaktiven, chiralen Aminophosphonsäuren
Author
Tamara Dinhof
Abstract (deu)
Während dieser Arbeit wurden zwei Hauptthemen bearbeitet. Diese Masterarbeit befasst sich mit der Synthese einer Reihe von isotopenmarkierten Phosphonsäureverbindungen, die für mechanistische Studien von großem Interesse sind, sowie mit der Synthese chiraler α-Aminophosphonsäuren für zukünftige medizinische Anwendungen.
Kürzlich wurde ein neuer oxidativer Abbauweg für das natürlich vorkommende trimethylierte Analogon zu 2-AEP entdeckt. Dieser Weg, der aus den Enzymen TmpA und TmpB besteht, wird derzeit untersucht. Zur weiteren Aufklärung des Mechanismus von TmpB, wurden seine Substrat, das auf natürliche Weise von TmpA hergestellt wird, (R)-[1-Hydroxy-2-( trimethylammonio)ethyl]phosphonsäure [(R)-58] und seine isotopenmarkierten Analoga (R)-1-[2H]-58 und (R)-1-[13C]-1-[2H]-58 erfolgreich in sechs Syntheseschritten synthetisiert, welche jetzt von unseren Kooperationspartnern für mechanistische Studien verwendet werden können. Die ersten Schritte dieses Synthesewegs waren bereits für die nicht markierte und einfach deuterierte Verbindung bekannt. Sie bedurften daher nur geringfügiger Anpassungen. Der letzte Reaktionsschritt und die Reinigung der Endprodukte wurden gänzlich während der Arbeit für diese Masterarbeit entwickelt.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Synthese der Phosphonsäureanaloga zu den 21 proteinogenen Aminocarbonsäuren, die aufgrund ihrer vorteilhaften, enzymhemmenden Eigenschaften von hohem wissenschaftlichem Interesse sind. Diese Verbindungen haben die Fähigkeit, enzymatische Übergangszustände effektiv nachzuahmen. Enantiomerenreines Phosphaalanin [(R)-20] und Phosphaisoleucin [(1R,2S)-59] wurden unter Verwendung einer neu entwickelten Synthesemethode hergestellt, die für jede Verbindung nur geringfügig angepasst wurde. Dieses Verfahren beinhaltet eine Arbuzov-Reaktion, eine katalytische asymmetrische Transferhydrierung, eine Mitusnobu-Reaktion, eine reduktive Hydrierung und eine globale Entschützung als Schlüsselschritte. Mit dieser Methode wurde auch das azidische Zwischenprodukt (R)-82, welches zur Synthese von (R)-88 und später Phosphaarginin [(R)-61] verwendet werden kann, erfolgreich synthetisiert. Alle folgenden Transformationen, um schließlich Phosphaarginin zu erhalten, sind Literaturbekannt. Des Weiteren wurden zwei schwefelhaltige Aminocarbonsäureanaloga, Phosphamethionin [(R)-60] und Phosphaisocystein [(R)-62], in ihrer geschützten Form [(S)-92 and (S)-93] hergestellt.
(R)-20 wurde mit einer Gesamtausbeute von 42% und einem ee von über 98% in 5 Reaktionsschritten synthetisiert. (1R,2S)-59 konnte über 6 Stufen mit einem ee von über 97% und einer Gesamtausbeute von 68% erhalten werden. Ausgehend von 103 wurde das Azid (R)-88 mit einer Gesamtausbeute von 29% und einem ee von über 97% in 5 Reaktionsschritten erhalten. (S)-92 wurde mit einem ee von über 99% und einer Ausbeute von 38% über zwei Schritte ausgehend von (S)-83 synthetisiert. Über 6 Stufen konnten (S)-93 mit einer Gesamtausbeute von 46% und einem ee von über 98% erhalten werden.
Abstract (eng)
During this work two main topics were worked on. This master thesis deals with the synthesis of a set of isotopically-labeled phosphonic acid compounds, which are of great interest for mechanistic studies as well as with the synthesis of chiral α-aminophosphonic acids for future medicinal applications.
Recently, a new oxidative cleavage route for the natural occurring trimethylated analog to 2-AEP was discovered. This pathway, which consists of the enzymes TmpA and TmpB, is currently under investigation. To further elucidate the mechanism of TmpB, its substrate, which is naturally produced by TmpA, (R)-[1-hydroxy-2-(trimethylammonio)ethyl]phosphonic acid [(R)- 58] and its isotopically labeled analogs (R)-1-[2H]-58 and (R)-1-[13C]-1-[2H]-58 were successfully synthesized in six synthetic steps and can now be used for mechanistic studies by our collaborators. The first steps of this synthetic pathway were already known for the non-labeled and singly deuterated compound. Thus, they only needed slight adaptions. The last reaction step and purification of the final products was developed only during the work for this thesis.
The second part of this thesis deals with the synthesis of the phosphonic acid analogs to the 21 proteinogenic aminocarboxylic acids, which are of high scientific interest due to their favorable enzyme-inhibitory properties. These compounds have the ability to effectively mimic enzymatic transition states. Enantiopure phosphaalanine [(R)-20] and phosphaisoleucine [(1R,2S)-59] were synthesized using a newly designed synthetic method, which was only slightly adapted for each compound. This procedure involves an Arbuzov reaction, a catalytic asymmetric transfer hydrogenation, a Mitusnobu reaction, a reductive hydrogenation and final global deprotection as key steps. Using this method, the azide intermediate (R)-82 which can be used for the synthesis of (R)-88 and finally phosphaarginine [(R)-61] was also successfully synthesized. All following transformations to finally yield phosphaarginine are literature known. Furthermore, two sulfur-containing amino-carboxylic acid analogs, phosphamethionine [(R)-60] and phosphaisocysteine [(R)-62], were synthesized in their protected form [(S)-92 and (S)-93].
(R)-20 was synthesized with an overall yield of 42% and an ee of over 98% in 5 reaction steps. (1R,2S)-59 could be obtained over 6 steps with an ee of over 97% and an overall yield of 68%. Starting from 103 the azide (R)-88 was obtained with an overall yield of 29% and an ee of over 97% in 5 reaction steps. (S)-92 was synthesized with an ee of over 99% and a yield of 38% over two steps, starting from (S)-83. Over 6 steps (S)-93 could be obtained with an overall yield of 46% and an ee of over 98%.
Keywords (eng)
phosphonateaminophosphonic acidbiodegradationenzyme metabolismenantiopure synthesis
Keywords (deu)
PhosphonatAminophosphonsäurebiologischer AbbauEnzymstoffwechselenantiomerenreine Synthese
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1393927
Number of pages
121
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