Title (eng)
Valerenic acid, actein an derivates
subunit-dependent modulation of GABAA receptors
Parallel title (deu)
Valerensäure, Actein und Derivate ; untereinheitenspezifische Modulation von GABAA Rezeptoren
Author
Sophia Khom
Advisor
Steffen Hering
Assessor
Werner Sieghart
Christoph Schwarzer
Abstract (deu)
Extrakte von Baldrian (Valeriana officinalis) und Traubensilberkerze (Actaea racemosa) finden Anwendung als „Phytopharmaka“. Ihre Wirkmechanismen sind unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Baldrian- als auch Traubersilberkerzen-Extrakte eine deutliche Stimulation von Chloridströmen (IGABA) durch GABA Rezeptoren induzierten.
Valerensäure (VA), ein wichtiger Inhaltsstoff des Baldrians, wurde als Untereinheiten-spezifischer Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, da ausschließlich 2/3 Untereinheiten inkorporierende Rezeptoren positiv moduliert wurden. Das Einführen der Punktmutation 2N265S (welche die Modulation von GABAA Rezeptoren durch Loreclezol hemmt) reduzierte die Modulation der Rezeptoren durch VA. VA zeigte außerdem eine geringere Effizienz an 422S GABAA Kanälen. In höheren Konzentrationen (≥100 M) blockierten VA und Acetoxy-VA IGABA über einen “open-channel-block” Mechanismus. Zusammengefasst wurde VA als Untereinheiten-spezifischer Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, der möglicherweise mit der Loreclezol-Bindungsstelle interagiert.
Actein, ein Inhaltsstoff der Traubensilberkerze, wurde als effizienter Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, wobei die stärkste Potenzierung von IGABA an 11 Rezeptoren beobachtet (2169.4±374.5%) wurde, während der Effekt an 52 Rezeptoren deutlich schwächer ausgeprägt war (225.8±44.8%).
Actein (6 mg/kg) reduzierte signifikant die spontane Motoraktivität der Mäuse im Open Field Test. Im Light/Dark Choice Test, verbrachten Actein-behandelte Mäuse im Vergleich mit Kontrolltieren signfikant mehr Zeit im hellbeleuchten Teil der Box. Eine deutliche Reduktion von ΔT (Differenz der Körpertemperatur vor und nach Actein-Injektion; 6 and 20 mg/kg Actein) wurde im Stress-induced Hyperthermia Test beobachtet. Diese Daten legen nahe, dass Actein in vivo über eine Interaktion mit GABAA Rezeptoren sedative und anxiolytische Wirkungen induzieren kann und dass diese Effekte möglicherweise zur beobachteten Linderung postmenopausaler Beschwerden beitragen.
Abstract (eng)
Valerian and Actaea racemosa extracts are commonly used as “herbal medicinal products”, while their mechanisms of action are largely unknown. In this study, I have demonstrated that Valerian and Actaea racemosa extracts at a concentration of 100 g/ml enhance chloride currents through GABAA receptors (IGABA).
Valerenic acid (VA) selectively enhances IGABA through receptors incorporating 2 or 3 subunits and its effect is not -subunit dependent. The stimulatory effect of VA on 12 receptors was substantially reduced by the point mutation 2N265S (known to inhibit loreclezole action). VA displayed a significantly lower efficiency on channels incorporating 4 subunits (422S receptors). At high concentrations (≥ 100 M) VA and acetoxy-VA inhibit IGABA suggesting an open-channel block. In summary, VA was identified as a subunit-specific allosteric modulator of GABAA receptors that is likely to interact with the loreclezole binding pocket.
Actein (a compound isolated from Actaea racemosa) was identified as an efficient modulator of GABAA receptors displaying the strongest effect on 11 receptors (2169.4±374.5%), whereas on 52 containing receptors a substantially weaker efficiency was observed (225.8±44.8%). Actein (6 mg/kg) significantly decreased the spontaneous motor activity of mice in the open field test. A significant decrease of ΔT (difference of basal temperature before and after actein injection; 6 and 20 mg/kg actein) was observed in the stress-induced hyperthermia test. These in vivo data suggest that sedative and anxiolytic properties of actein may contributes to the treatment of postmenopausal disorders with Actaea racemosa extracts
Keywords (eng)
GABAA Receptors2-Micorelectrode-Voltage-clampXenopus oocytesvalerenic acidactein
Keywords (deu)
GABAA Rezeptoren2-MikroelektrodenspannungsklemmtechnikXenopus OocytenValerensäureActein
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Extent (deu)
112 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
117
Association (deu)
Title (eng)
Valerenic acid, actein an derivates
subunit-dependent modulation of GABAA receptors
Parallel title (deu)
Valerensäure, Actein und Derivate ; untereinheitenspezifische Modulation von GABAA Rezeptoren
Author
Sophia Khom
Abstract (deu)
Extrakte von Baldrian (Valeriana officinalis) und Traubensilberkerze (Actaea racemosa) finden Anwendung als „Phytopharmaka“. Ihre Wirkmechanismen sind unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Baldrian- als auch Traubersilberkerzen-Extrakte eine deutliche Stimulation von Chloridströmen (IGABA) durch GABA Rezeptoren induzierten.
Valerensäure (VA), ein wichtiger Inhaltsstoff des Baldrians, wurde als Untereinheiten-spezifischer Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, da ausschließlich 2/3 Untereinheiten inkorporierende Rezeptoren positiv moduliert wurden. Das Einführen der Punktmutation 2N265S (welche die Modulation von GABAA Rezeptoren durch Loreclezol hemmt) reduzierte die Modulation der Rezeptoren durch VA. VA zeigte außerdem eine geringere Effizienz an 422S GABAA Kanälen. In höheren Konzentrationen (≥100 M) blockierten VA und Acetoxy-VA IGABA über einen “open-channel-block” Mechanismus. Zusammengefasst wurde VA als Untereinheiten-spezifischer Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, der möglicherweise mit der Loreclezol-Bindungsstelle interagiert.
Actein, ein Inhaltsstoff der Traubensilberkerze, wurde als effizienter Modulator von GABAA Rezeptoren identifiziert, wobei die stärkste Potenzierung von IGABA an 11 Rezeptoren beobachtet (2169.4±374.5%) wurde, während der Effekt an 52 Rezeptoren deutlich schwächer ausgeprägt war (225.8±44.8%).
Actein (6 mg/kg) reduzierte signifikant die spontane Motoraktivität der Mäuse im Open Field Test. Im Light/Dark Choice Test, verbrachten Actein-behandelte Mäuse im Vergleich mit Kontrolltieren signfikant mehr Zeit im hellbeleuchten Teil der Box. Eine deutliche Reduktion von ΔT (Differenz der Körpertemperatur vor und nach Actein-Injektion; 6 and 20 mg/kg Actein) wurde im Stress-induced Hyperthermia Test beobachtet. Diese Daten legen nahe, dass Actein in vivo über eine Interaktion mit GABAA Rezeptoren sedative und anxiolytische Wirkungen induzieren kann und dass diese Effekte möglicherweise zur beobachteten Linderung postmenopausaler Beschwerden beitragen.
Abstract (eng)
Valerian and Actaea racemosa extracts are commonly used as “herbal medicinal products”, while their mechanisms of action are largely unknown. In this study, I have demonstrated that Valerian and Actaea racemosa extracts at a concentration of 100 g/ml enhance chloride currents through GABAA receptors (IGABA).
Valerenic acid (VA) selectively enhances IGABA through receptors incorporating 2 or 3 subunits and its effect is not -subunit dependent. The stimulatory effect of VA on 12 receptors was substantially reduced by the point mutation 2N265S (known to inhibit loreclezole action). VA displayed a significantly lower efficiency on channels incorporating 4 subunits (422S receptors). At high concentrations (≥ 100 M) VA and acetoxy-VA inhibit IGABA suggesting an open-channel block. In summary, VA was identified as a subunit-specific allosteric modulator of GABAA receptors that is likely to interact with the loreclezole binding pocket.
Actein (a compound isolated from Actaea racemosa) was identified as an efficient modulator of GABAA receptors displaying the strongest effect on 11 receptors (2169.4±374.5%), whereas on 52 containing receptors a substantially weaker efficiency was observed (225.8±44.8%). Actein (6 mg/kg) significantly decreased the spontaneous motor activity of mice in the open field test. A significant decrease of ΔT (difference of basal temperature before and after actein injection; 6 and 20 mg/kg actein) was observed in the stress-induced hyperthermia test. These in vivo data suggest that sedative and anxiolytic properties of actein may contributes to the treatment of postmenopausal disorders with Actaea racemosa extracts
Keywords (eng)
GABAA Receptors2-Micorelectrode-Voltage-clampXenopus oocytesvalerenic acidactein
Keywords (deu)
GABAA Rezeptoren2-MikroelektrodenspannungsklemmtechnikXenopus OocytenValerensäureActein
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Number of pages
117
Association (deu)
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