Title (eng)
The role of thymic antigen presenting cells and T cell intrinsic factors in the development of Foxp3+<<[Foxp3 hoch+]>> regulatory T cells
Author
Gerald Wirnsberger
Advisor
Ludger Klein
Assessor
Meinrad Busslinger
Jochen Huehn
Abstract (deu)
Ein Großteil der regulatorischen T Zellen (Treg) der Maus ist thymischen Ursprungs. Erklärungsmodelle dafür beinhalten unter anderem Thymus spezifische Zell-extrinsische Signale, möglicherweise in einer durch spezialisierte Antigen präsentierende Zellen (APC) geschaffenen Nische. Zusätzlich oder alternativ dazu könnten T-Zell-intrinsische Faktoren die Entwicklung von regulatorischen T Zellen im Thymus beeinflussen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden monoklonale T Zellen unterschiedlicher Entwicklungsstadien in Thymi transferiert, die das spezifische Antigen für diese T Zellen exprimieren. Die Effizienz, mit der Zellen sich in Treg entwickelten, korrelierte dabei invers mit dem Reifegrad der transferierten Zellen. Diese verstärkte Neigung unreifer T Zellen in regulatorische T Zellen zu differenzieren konnte in einem APC-freien System, das nur einen T-Rezeptor-Stimulus und Interleukin-2 beinhaltet, bestätigt werden. Weiters konnte gezeigt werden, dass sowohl Thymus Epithelzellen, als auch unterschiedliche Typen von thymischen Dendritischen Zellen die Entwicklung von Treg aus unreifen Thymozyten induzieren, sofern optimale Antigen Konzentrationen vorherrschten. Dies deutet darauf hin, dass die Quantität und nicht die Qualität T-Zell-extrinsischer Signale entscheidend für die intrathymische Entwicklung von Treg ist.
Zusammenfassend deuten die in dieser Studie vorgestellten Resultate darauf hin, dass der intrathymische Ursprung eines Großteils der Treg das Resultat einer verstärkten Prädisposition unreifer Thymozyten ist, in Treg zu differenzieren. Die dafür notwendigen extrinsischen Signale können dabei sowohl von hämatopoietischen als auch epithelialen APC geliefert werden.
Abstract (eng)
The majority of regulatory T cells (Tregs) are believed to be of thymic origin. It has been hypothesized that this may result from unique intrathymic environmental cues, possibly requiring a dedicated antigen presenting cell (APC). However, T cell intrinsic developmental regulation of the susceptibility to Treg differentiation remains a mutually non-exclusive scenario.
We found that upon exposure of monoclonal T cells of sequential developmental stages to a thymic microenvironment expressing cognate antigen, the efficiency of Treg induction inversely correlated with progressive maturation. This inclination of immature thymocytes towards Treg differentiation was even seen in an APC-free in vitro system providing only TCR stimulation and IL-2. In support of quantitative but not qualitative features of external cues being critical, thymic epithelial cells as well as different thymic dendritic cell (DC) -subtypes efficiently induced Treg development of immature thymocytes, albeit at strikingly different optimal doses of cognate antigen. We propose that the intrinsically high predisposition of immature thymocytes to Treg development may contribute to the predominantly thymic origin of the Treg repertoire. The underlying instructive stimulus, however, does not require unique features of a dedicated APC and can be delivered by hematopoietic as well as epithelial thymic stromal cells.
Keywords (eng)
thymusregulatory T cellsmTECdendritic cellsFoxp3
Keywords (deu)
Thymusregulatorische T ZellenmTECdendritische ZellenFoxp3
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1257994
rdau:P60550 (deu)
96 S. : graph. Darst.
Number of pages
97
Association (deu)
Title (eng)
The role of thymic antigen presenting cells and T cell intrinsic factors in the development of Foxp3+<<[Foxp3 hoch+]>> regulatory T cells
Author
Gerald Wirnsberger
Abstract (deu)
Ein Großteil der regulatorischen T Zellen (Treg) der Maus ist thymischen Ursprungs. Erklärungsmodelle dafür beinhalten unter anderem Thymus spezifische Zell-extrinsische Signale, möglicherweise in einer durch spezialisierte Antigen präsentierende Zellen (APC) geschaffenen Nische. Zusätzlich oder alternativ dazu könnten T-Zell-intrinsische Faktoren die Entwicklung von regulatorischen T Zellen im Thymus beeinflussen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden monoklonale T Zellen unterschiedlicher Entwicklungsstadien in Thymi transferiert, die das spezifische Antigen für diese T Zellen exprimieren. Die Effizienz, mit der Zellen sich in Treg entwickelten, korrelierte dabei invers mit dem Reifegrad der transferierten Zellen. Diese verstärkte Neigung unreifer T Zellen in regulatorische T Zellen zu differenzieren konnte in einem APC-freien System, das nur einen T-Rezeptor-Stimulus und Interleukin-2 beinhaltet, bestätigt werden. Weiters konnte gezeigt werden, dass sowohl Thymus Epithelzellen, als auch unterschiedliche Typen von thymischen Dendritischen Zellen die Entwicklung von Treg aus unreifen Thymozyten induzieren, sofern optimale Antigen Konzentrationen vorherrschten. Dies deutet darauf hin, dass die Quantität und nicht die Qualität T-Zell-extrinsischer Signale entscheidend für die intrathymische Entwicklung von Treg ist.
Zusammenfassend deuten die in dieser Studie vorgestellten Resultate darauf hin, dass der intrathymische Ursprung eines Großteils der Treg das Resultat einer verstärkten Prädisposition unreifer Thymozyten ist, in Treg zu differenzieren. Die dafür notwendigen extrinsischen Signale können dabei sowohl von hämatopoietischen als auch epithelialen APC geliefert werden.
Abstract (eng)
The majority of regulatory T cells (Tregs) are believed to be of thymic origin. It has been hypothesized that this may result from unique intrathymic environmental cues, possibly requiring a dedicated antigen presenting cell (APC). However, T cell intrinsic developmental regulation of the susceptibility to Treg differentiation remains a mutually non-exclusive scenario.
We found that upon exposure of monoclonal T cells of sequential developmental stages to a thymic microenvironment expressing cognate antigen, the efficiency of Treg induction inversely correlated with progressive maturation. This inclination of immature thymocytes towards Treg differentiation was even seen in an APC-free in vitro system providing only TCR stimulation and IL-2. In support of quantitative but not qualitative features of external cues being critical, thymic epithelial cells as well as different thymic dendritic cell (DC) -subtypes efficiently induced Treg development of immature thymocytes, albeit at strikingly different optimal doses of cognate antigen. We propose that the intrinsically high predisposition of immature thymocytes to Treg development may contribute to the predominantly thymic origin of the Treg repertoire. The underlying instructive stimulus, however, does not require unique features of a dedicated APC and can be delivered by hematopoietic as well as epithelial thymic stromal cells.
Keywords (eng)
thymusregulatory T cellsmTECdendritic cellsFoxp3
Keywords (deu)
Thymusregulatorische T ZellenmTECdendritische ZellenFoxp3
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1257995
Number of pages
97
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