Title (eng)
Evaluation of MEN1 risk in individuals bearing the R171Q polymorphism
Parallel title (deu)
Evaluierung des MEN1 Risikos in Individuen mit dem R171Q Polymorphismus
Author
Katharina Lampichler
Advisor
Erwin Heberle-Bors
Assessor
Erwin Heberle-Bors
Abstract (deu)
Menin ist ein 65 kDa großes Tumorsuppressor- Protein, das ubiquitär exprimiert wird und hauptsächlich im Zellkern lokalisiert ist. Mutationen und andere Veränderungen dieses Gens sind mit dem familiären multiplen endokrinen Neoplasie Syndrom Typ 1 (MEN1) assoziiert. Personen mit diesem Syndrom entwickeln hauptsächlich Tumore der Nebenschilddrüse, Hypophyse und in enteropankreatischen endokrinen Geweben. Zurzeit sind bereits etwa 500 verschiedene Mutationen bekannt die alle zum Verlust der Tumorsuppressorfunktion von Menin führen. Nach Verlust des gesunden Allels entwickeln sich Tumore in mehreren Organen des Patienten. Aber nicht nur Mutationen, sondern auch viele Polymorphismen konnten bis jetzt entdeckt werden. Eine dieser Veränderungen ist ein Nukleotidaustausch von G zu A im Codon 171 im Exon 3 des MEN1- Gens. Dieser Austausch führt zum Einbau der Aminosäure Glutamin anstelle von Arginin.
Basierend auf ihrer klinischen Diagnose wurden 98 MEN1- und 128 MEN2- Patienten auf den R171Q- Polymorphismus untersucht. Als Kontrollgruppe wurden 141 CAH- und 33 IDDM- Patienten herangezogen. Zusätzlich zu den genomischen Proben wurde auch Material von 100 endokrinen Tumoren analysiert.
Insgesamt wurden 400 Personen untersucht. 171Q wurde 11-mal in heterozygoter Form detektiert (R171Q). „Loss of heterozygosity“ wurde in 2 von 100 Tumorproben identifiziert. In einem neuroendokrinen Pankreastumor wurde das 171Q- Allel verloren, wohingegen in einem Phäochromozytom das 171R- Allel fast nicht mehr detektierbar war.
Der R171Q Polymorphismus wurde in ca. 3% der getesteten Personen detektiert und zwar sowohl in der MEN- als auch in der Kontrollpopulation. Dieser Prozentsatz ist in Tumorproben nicht erhöht. Bisherige Publikationen lassen einen Zusammenhang zwischen dem R171Q Polymorphismus und der Entwicklung eines MEN1- Syndroms vermuten. Die Ergebnisse der vorliegenden Diplomarbeit indizieren allerdings, dass R171Q eher einen Polymorphismus mit sehr niedriger Relevanz, als eine MEN1-auslösende Mutation darstellt. Da aber einige der untersuchten Patienten, die diese genetische Veränderung tragen, vielleicht noch zu jung sind um MEN1- assoziierte Symptome aufzuweisen, kann noch keine endgültige Aussage über die Tragweite dieses Polymorphismus getroffen werden.
Abstract (eng)
Menin, a 610-amino-acid tumor suppressor protein, is ubiquitously expressed and predominantly found in the cell nucleus. It has been identified in connection with the familial multiple endocrine neoplasia syndrome type I (MEN1). Mutations and alterations of this gene located at chromosome 11 have been the focus of investigations in individuals developing tumors in the parathyroid, the pituitary gland and enteropancreatic endocrine tissues. Approximately 500 different germline mutations that cause loss of the tumor suppressor function have been identified. Tumor formation occurs after loss of the remaining wild- type allele. Not only mutations but also several nucleotide polymorphisms have been found. One of them represents the non-synonymous nucleotide exchange of G to A in codon 171 in exon 3. This exchange leads to integration of the amino acid glutamine instead of arginine.
Based on their suspected diagnosis 98 MEN1- and 128 MEN2-patients were analysed in comparison to a control population (141 CAH and 33 IDDM patients) with respect to the R171Q variation in the MEN1 gene. In addition, 100 different endocrine tumors derived from potential MEN1 or MEN2 target organ sites were studied.
400 individuals were tested at the germline level. 171Q was found in 11 individuals in heterozygous form and was not linked to a specific disease. Loss of heterozygosity was identified in 2 tumors and - most important - both alleles were alternatively undergoing LOH.
The R171Q polymorphism is found in about 3% of the tested individuals in patients with suspected MEN1 or MEN2 as well as in individuals of our control population. This percentage is not increased in tumors.
Previous literature indicates a possible role of the R171Q polymorphism in the development of a MEN1 syndrome. The results present in this diploma thesis underline that the R171Q alteration rather represents a polymorphism with lower relevance than a MEN1-causing mutation. But since some of the subjects carrying the R171Q polymorphism might be currently too young to develop a MEN1 related tumor, a final conclusion cannot be drawn yet. Clinical follow up of those carriers could reveal further knowledge in this respect and is suggested.
Keywords (eng)
multiple endocrine neoplasia type 1 syndrometumor suppressortumor developmentmutationendocrine organsR171Q polymorphism
Keywords (deu)
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 SyndromTumorsuppressorTumorentstehungMutationendokrine OrganeR171Q Polymorphismus
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1261468
rdau:P60550 (deu)
90 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
91
Association (deu)
Title (eng)
Evaluation of MEN1 risk in individuals bearing the R171Q polymorphism
Parallel title (deu)
Evaluierung des MEN1 Risikos in Individuen mit dem R171Q Polymorphismus
Author
Katharina Lampichler
Abstract (deu)
Menin ist ein 65 kDa großes Tumorsuppressor- Protein, das ubiquitär exprimiert wird und hauptsächlich im Zellkern lokalisiert ist. Mutationen und andere Veränderungen dieses Gens sind mit dem familiären multiplen endokrinen Neoplasie Syndrom Typ 1 (MEN1) assoziiert. Personen mit diesem Syndrom entwickeln hauptsächlich Tumore der Nebenschilddrüse, Hypophyse und in enteropankreatischen endokrinen Geweben. Zurzeit sind bereits etwa 500 verschiedene Mutationen bekannt die alle zum Verlust der Tumorsuppressorfunktion von Menin führen. Nach Verlust des gesunden Allels entwickeln sich Tumore in mehreren Organen des Patienten. Aber nicht nur Mutationen, sondern auch viele Polymorphismen konnten bis jetzt entdeckt werden. Eine dieser Veränderungen ist ein Nukleotidaustausch von G zu A im Codon 171 im Exon 3 des MEN1- Gens. Dieser Austausch führt zum Einbau der Aminosäure Glutamin anstelle von Arginin.
Basierend auf ihrer klinischen Diagnose wurden 98 MEN1- und 128 MEN2- Patienten auf den R171Q- Polymorphismus untersucht. Als Kontrollgruppe wurden 141 CAH- und 33 IDDM- Patienten herangezogen. Zusätzlich zu den genomischen Proben wurde auch Material von 100 endokrinen Tumoren analysiert.
Insgesamt wurden 400 Personen untersucht. 171Q wurde 11-mal in heterozygoter Form detektiert (R171Q). „Loss of heterozygosity“ wurde in 2 von 100 Tumorproben identifiziert. In einem neuroendokrinen Pankreastumor wurde das 171Q- Allel verloren, wohingegen in einem Phäochromozytom das 171R- Allel fast nicht mehr detektierbar war.
Der R171Q Polymorphismus wurde in ca. 3% der getesteten Personen detektiert und zwar sowohl in der MEN- als auch in der Kontrollpopulation. Dieser Prozentsatz ist in Tumorproben nicht erhöht. Bisherige Publikationen lassen einen Zusammenhang zwischen dem R171Q Polymorphismus und der Entwicklung eines MEN1- Syndroms vermuten. Die Ergebnisse der vorliegenden Diplomarbeit indizieren allerdings, dass R171Q eher einen Polymorphismus mit sehr niedriger Relevanz, als eine MEN1-auslösende Mutation darstellt. Da aber einige der untersuchten Patienten, die diese genetische Veränderung tragen, vielleicht noch zu jung sind um MEN1- assoziierte Symptome aufzuweisen, kann noch keine endgültige Aussage über die Tragweite dieses Polymorphismus getroffen werden.
Abstract (eng)
Menin, a 610-amino-acid tumor suppressor protein, is ubiquitously expressed and predominantly found in the cell nucleus. It has been identified in connection with the familial multiple endocrine neoplasia syndrome type I (MEN1). Mutations and alterations of this gene located at chromosome 11 have been the focus of investigations in individuals developing tumors in the parathyroid, the pituitary gland and enteropancreatic endocrine tissues. Approximately 500 different germline mutations that cause loss of the tumor suppressor function have been identified. Tumor formation occurs after loss of the remaining wild- type allele. Not only mutations but also several nucleotide polymorphisms have been found. One of them represents the non-synonymous nucleotide exchange of G to A in codon 171 in exon 3. This exchange leads to integration of the amino acid glutamine instead of arginine.
Based on their suspected diagnosis 98 MEN1- and 128 MEN2-patients were analysed in comparison to a control population (141 CAH and 33 IDDM patients) with respect to the R171Q variation in the MEN1 gene. In addition, 100 different endocrine tumors derived from potential MEN1 or MEN2 target organ sites were studied.
400 individuals were tested at the germline level. 171Q was found in 11 individuals in heterozygous form and was not linked to a specific disease. Loss of heterozygosity was identified in 2 tumors and - most important - both alleles were alternatively undergoing LOH.
The R171Q polymorphism is found in about 3% of the tested individuals in patients with suspected MEN1 or MEN2 as well as in individuals of our control population. This percentage is not increased in tumors.
Previous literature indicates a possible role of the R171Q polymorphism in the development of a MEN1 syndrome. The results present in this diploma thesis underline that the R171Q alteration rather represents a polymorphism with lower relevance than a MEN1-causing mutation. But since some of the subjects carrying the R171Q polymorphism might be currently too young to develop a MEN1 related tumor, a final conclusion cannot be drawn yet. Clinical follow up of those carriers could reveal further knowledge in this respect and is suggested.
Keywords (eng)
multiple endocrine neoplasia type 1 syndrometumor suppressortumor developmentmutationendocrine organsR171Q polymorphism
Keywords (deu)
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 SyndromTumorsuppressorTumorentstehungMutationendokrine OrganeR171Q Polymorphismus
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1261469
Number of pages
91
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