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Title (eng)
Sialylated autoantigen-specific monoclonal antibodies to treat autoimmune diseases
Parallel title (deu)
Sialylierte autoantigen-spezifische monoklonale Antikörper zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
Author
Felix Lorenz
Adviser
Marc Ehlers
Assessor
Marc Ehlers
Abstract (deu)
Im gesunden Organismus höher entwickelter Lebewesen bewegt sich das Immunsystem zwischen Sensibilität gegenüber Krankheitserregern und Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen. Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis gerät diese Balance aus dem Gleichgewicht. Immunzellen und Antikörper, die eigentlich für die Bekämpfung von Pathogenen zuständig sind, beginnen dabei körpereigenes Gewebe zu attackieren, wobei Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden. Ein Standardmodell zur Untersuchung immunologischer Mechanismen bei Rheumatoider Arthritis ist das Hühnerkollagen-induzierte Arthritis (CIA) Mausmodell, dessen Krankheitsbild von hohen IgG-Antikörpertitern gekennzeichnet ist. Autoreaktive Antikörper richten sich dabei gegen körpereigenes Kollagen Typ II (CII) in der Gelenksflüssigkeit und rufen dort Gelenksentzündungen hervor. Dieser pathogene Mechanismus ist vor allem von der Glykosylierungsstruktur im Effektorteil (Fc) der IgG-Antikörper abhängig. Aktuelle Studien zeigen, dass terminale Sialinsäure an dieser Zuckerkette den Antikörpern entzündungshemmende Eigenschaften verleiht. De-sialylierte IgG Antikörper werden stattdessen mit inflammatorischen Effektorwirkungen in Verbindung gebracht. Die Untersuchung des therapeutischen Potentials dieser sialylierten Antiköper bei CIA war Ziel meiner Diplomarbeit. Dazu etablierten wir ein CIA Mausmodell, an welchem wir erstmalig zeigen konnten, dass sialylierte Anti-CII-Antikörper die Ausdehnung von Arthritis verhindern konnten. Wir konnten zeigen, dass rekombinante Antiköper, deren Sequenzen in der Literatur frei zugänglich waren, durch enzymatische Glykosylierung ihre Effektorwirkung von entzündungsfördernd auf –hemmend wechselten. Diese Erkenntnisse untermauern die These, dass sialylierte IgG-Antikörper entzündungshemmende Aktivitäten besitzen und somit zukünftig eine potente Waffe zur Prävention oder gar Behandlung von Autoimmunerkrankungen darstellen können.
Abstract (eng)
In healthy higher organisms the immune system is in a tight balance between sensitivity to pathogens and tolerance of self-structures. In autoimmune diseases like rheumatoid arthritis this steady state is imbalanced. Immune cells and antibodies, which are meant for pathogen clearence are suddenly prone to attack self-structures and promote inflammation of healthy tissue. A standard model to study immunological mechanisms of rheumatoid arthritis is the chicken collagen-induced arthritis (CIA) mouse model, where the immune response is characterized by high titers of IgG antibodies reactive against self-collagen type II (CII), a protein component of the synovial fluid in joints. Autoreactive IgG’s are potent mediators of inflammatory responses in self-tissues, but their effector function depends on the structure of one N-linked oligosaccharide in the effector region of IgG antibodies (Fc region). Recent findings have suggested that terminal sialic acid on this Fc-glycan provides antiinflammatory effector properties to IgG’s. Desialylation leads to a shift and gives the same IgG antibodies pathogenic effector functions. The goal of this diploma thesis was to investigate the therapeutic potential of antigen-specific sialylated IgG antibodies in CIA. We established a CIA mouse model, where we were the first to show an antigen-specific prevention from the development of arthritis with sialylated anti-CII IgG1 antibodies that were cloned from freely accessible sequences described in the literature. We could show that enzymatic glycosylation of antibodies switched the effector function from pro- to antiinflammatory. These findings strongly support the theory of antiinflammatory activities of sialylated recombinant IgG’s, which could provide a potent future tool for preventing the development of or even treat autoimmune diseases antigen-specifically.
Keywords (eng)
Monoclonal antibodysialylated IgG, Fc-glycosylationrheumatoid arthritisautoimmune diseasecollagen type IIcollagen-induced arthritis
Keywords (deu)
Monoklonale Antikörpersialylierte IgGFc-GlykosylierungRheumatoide ArthritisAutoimmunerkrankungenKollagen Typ IIKollagen-induzierte Arthritis
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1266081
rdau:P60550 (deu)
92 S.
Number of pages
92
Members (1)
Title (eng)
Sialylated autoantigen-specific monoclonal antibodies to treat autoimmune diseases
Parallel title (deu)
Sialylierte autoantigen-spezifische monoklonale Antikörper zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
Author
Felix Lorenz
Abstract (deu)
Im gesunden Organismus höher entwickelter Lebewesen bewegt sich das Immunsystem zwischen Sensibilität gegenüber Krankheitserregern und Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen. Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis gerät diese Balance aus dem Gleichgewicht. Immunzellen und Antikörper, die eigentlich für die Bekämpfung von Pathogenen zuständig sind, beginnen dabei körpereigenes Gewebe zu attackieren, wobei Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden. Ein Standardmodell zur Untersuchung immunologischer Mechanismen bei Rheumatoider Arthritis ist das Hühnerkollagen-induzierte Arthritis (CIA) Mausmodell, dessen Krankheitsbild von hohen IgG-Antikörpertitern gekennzeichnet ist. Autoreaktive Antikörper richten sich dabei gegen körpereigenes Kollagen Typ II (CII) in der Gelenksflüssigkeit und rufen dort Gelenksentzündungen hervor. Dieser pathogene Mechanismus ist vor allem von der Glykosylierungsstruktur im Effektorteil (Fc) der IgG-Antikörper abhängig. Aktuelle Studien zeigen, dass terminale Sialinsäure an dieser Zuckerkette den Antikörpern entzündungshemmende Eigenschaften verleiht. De-sialylierte IgG Antikörper werden stattdessen mit inflammatorischen Effektorwirkungen in Verbindung gebracht. Die Untersuchung des therapeutischen Potentials dieser sialylierten Antiköper bei CIA war Ziel meiner Diplomarbeit. Dazu etablierten wir ein CIA Mausmodell, an welchem wir erstmalig zeigen konnten, dass sialylierte Anti-CII-Antikörper die Ausdehnung von Arthritis verhindern konnten. Wir konnten zeigen, dass rekombinante Antiköper, deren Sequenzen in der Literatur frei zugänglich waren, durch enzymatische Glykosylierung ihre Effektorwirkung von entzündungsfördernd auf –hemmend wechselten. Diese Erkenntnisse untermauern die These, dass sialylierte IgG-Antikörper entzündungshemmende Aktivitäten besitzen und somit zukünftig eine potente Waffe zur Prävention oder gar Behandlung von Autoimmunerkrankungen darstellen können.
Abstract (eng)
In healthy higher organisms the immune system is in a tight balance between sensitivity to pathogens and tolerance of self-structures. In autoimmune diseases like rheumatoid arthritis this steady state is imbalanced. Immune cells and antibodies, which are meant for pathogen clearence are suddenly prone to attack self-structures and promote inflammation of healthy tissue. A standard model to study immunological mechanisms of rheumatoid arthritis is the chicken collagen-induced arthritis (CIA) mouse model, where the immune response is characterized by high titers of IgG antibodies reactive against self-collagen type II (CII), a protein component of the synovial fluid in joints. Autoreactive IgG’s are potent mediators of inflammatory responses in self-tissues, but their effector function depends on the structure of one N-linked oligosaccharide in the effector region of IgG antibodies (Fc region). Recent findings have suggested that terminal sialic acid on this Fc-glycan provides antiinflammatory effector properties to IgG’s. Desialylation leads to a shift and gives the same IgG antibodies pathogenic effector functions. The goal of this diploma thesis was to investigate the therapeutic potential of antigen-specific sialylated IgG antibodies in CIA. We established a CIA mouse model, where we were the first to show an antigen-specific prevention from the development of arthritis with sialylated anti-CII IgG1 antibodies that were cloned from freely accessible sequences described in the literature. We could show that enzymatic glycosylation of antibodies switched the effector function from pro- to antiinflammatory. These findings strongly support the theory of antiinflammatory activities of sialylated recombinant IgG’s, which could provide a potent future tool for preventing the development of or even treat autoimmune diseases antigen-specifically.
Keywords (eng)
Monoclonal antibodysialylated IgG, Fc-glycosylationrheumatoid arthritisautoimmune diseasecollagen type IIcollagen-induced arthritis
Keywords (deu)
Monoklonale Antikörpersialylierte IgGFc-GlykosylierungRheumatoide ArthritisAutoimmunerkrankungenKollagen Typ IIKollagen-induzierte Arthritis
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1266082
Number of pages
92