Die Interaktion von Insulin mit dem extrazellulären Teil des Insulinrezeptors ist ein entscheidender Schritt des Insulin-Signalweges. Der Insulinrezeptor wird daraufhin autophosphoryliert und die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne wird aktiviert. Im Jahr 1999 publizierten Zhang et al. einen Wirkstoff der in einem Pilzextrakt gefunden wurde und den humanen Insulinrezeptor aktivieren kann, indem er direkt mit der intrazellulären Domäne der beta-Subeinheit interagiert. Diese Substanz (Demethylasterriquinone B-1, DMAQ-B1) ist in der Lage den Blutzuckerspiegel in Mausmodellen für Typ-2 Diabetes zu senken. In den letzten Jahren wurden Strukturen und Aktivitätswerte zu ca. 100 Derivaten dieser Substanz publiziert. Die meisten dieser Verbindungen enthalten eine Quinon-Substruktur, die zu toxischen Nebenwirkungen führen könnte. Da die Behandlung von Typ-2 Diabetes die Langzeittherapie mit Antidiabetes-Medikamenten beinhaltet, wäre es vorteilhaft, Insulinrezeptor aktivierende Wirkstoffe aus einer anderen Strukturklasse zu finden. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung von Computermodellen, die zur Identifizierung von neuen, Insulin- imitierenden Wirkstoffen führen können, sowie die anschließende Validierung der Modelle in biologischen (zellbasierten) Experimenten. Drei unterschiedliche ligandenbasierte Methoden, nämlich Self-organizing Maps, Fingerprint- sowie Shape-ähnlichkeit, wurden verwendet um in einer großen kommerziellen Datenbank nach potenziellen Insulinrezeptor aktivierenden Wirkstoffen zu suchen. Durch die Testung von 13 repräsentativen Verbindungen der identifizierten Substanzklassen konnten wir drei Strukturen identifizieren, die Akt, eine downstream Kinase des aktivierten Insulinrezeptors aktivierten. Eine dieser Substanzen war in der Lage die Glukoseaufnahme in Muskelzellen zu verstärken. Derivate dieser Struktur wurden untersucht, um weiterführende Informationen über Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erhalten. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität der Substanzen getestet, um zu zeigen, dass die Insulin imitierende Aktivität der identifizierten Moleküle nicht mit toxischen Effekten korreliert.

The binding of insulin to the extracellular part of the insulin receptor is a key step in the insulin signalling pathway. Upon binding, the receptor is autophosphorylated and the intracellular tyrosine kinase is activated. In 1999, Zhang et al. published a small molecule identified from a fungal extract, which activates the human insulin receptor by binding directly to the intracellular domain of its beta-subunit. This compound (demethylasterriquinone B-1, DMAQ-B1) was shown to lower blood glucose levels in mouse models of type 2 diabetes mellitus. During the last years, structures and activities of approximately 100 derivatives of this compound have been published. Most of these structures contained a quinone substructure, which might cause toxic side effects. Since treatment of type 2 diabetes includes long-term administration of anti-diabetic compounds, it would be beneficial to find compounds with a different type of structure which activate the insulin receptor. The aim of this dissertation was to build computational models which can be used to screen for new insulin-mimetic compounds and subsequent validation of the models by testing some of the obtained hits in relevant biological (i.e. cell-based) experiments. Three different ligand based computational methods, namely self-organizing maps, fingerprint similarity and shape similarity, have been used to screen a large vendor database for potential insulin receptor activating compounds. By testing 13 representative compounds from the identified scaffolds we found three compounds which are able to activate Akt kinase, an important downstream target of the activated insulin receptor. One of the compounds increased glucose uptake in muscle cells. Derivatives of these compounds were further investigated to gain information on structure activity relationships. Additionally, the toxicity of the compounds in cells was assessed to show that the insulin-mimetic activity of our identified molecules is not correlated with toxic effects.