Die beiden nukleären Rezeptoren RXRα und PPARγ sind in der Wissenschaft als bedeutende Transkriptionsfaktoren im Zusammenhang mit metabolischen Krankheiten und Krebs be-kannt. Diabetes Typ II, Metabolisches Syndrom sowie Krebs gehören zu den weit verbreiteten „Zivilisationskrankheiten“. Etwa 60 Millionen Menschen in Europa leiden unter Diabetes Typ II und etwa 13,1 Millionen Krebs-Todesfälle werden für das Jahr 2030 weltweit prognostiziert. Diese nukleären Rezeptoren sind an Fett- und Glucosestoffwechsel beteiligt und ein kombi-nierter therapeutischer Einsatz dieser RXRα- und PPARγ-Agonisten bringt, laut einigen Stu-dien, signifikante Vorteile. Ziel dieser Diplomarbeit war es, aus einem Set semi- und vollsynthetischer Neolignanderivate entsprechende Rezeptoragonisten zu identifizieren. Die Screeningexperimente wurden in HEK-293 Zellen unter Anwendung eines Luciferase- und eines GFP-Reportergens durchge-führt. Dabei wurde in Transfektionsexperimenten sowohl RXRα- als auch PPARγ-modulierende Genexpression simuliert. Ein weiteres Ziel ist innerhalb Rahmen eines größeren Projekts die Struktur-Wirkungs-Beziehungen zwischen Neolignanderivaten und den in dieser Arbeit verwendeten nukleären Rezeptoren herzustellen. Mittels Luciferase Reportergen Assay konnten einige neue Agonisten eruiert werden. Wäh-rend sich die vollsynthetischen Derivate entweder als inaktiv oder als selektive RXRα-Agonisten wie die Derivate 2284, 2285, 2287 und 2288 herausstellten, konnten aus dem Set semisynthetischer Derivate auch duale Agonisten wie Magnolol, Honokiol, Derivate 752, 753 und 758 identifiziert werden. Dieugenol, Tetrahydrodieugenol sowie Neolignanderivate 754 und 759 wurden als PPARγ-Agonisten identifiziert. Die erzielten Resultate weisen darauf hin dass diverse Neolignanderivatstrukturen eine RXRα-modulierende Aktivität zeigen, während für eine PPARγ-modulierende Aktivität Pro-pyl- bzw. Propylengruppen an beiden Benzenringen bedeutend sind.

The nuclear receptors RXRα and PPARγ are according to science important transcription factors in metabolic disease and cancer. Diabetes type II, metabolic syndrome as well as cancer, are in the foreground to widespread diseases. About 60 million people in Europe have diabetes and about 13.1 million cancer-deaths are predicted for 2030. These nuclear recep-tors are involved in Metabolism of lipids and glucose, and some clinical trials report about sig-nificant benefits by using a combined therapy with this RXRα- and PPARγ-Agonists. Aim of this Diploma work was to identify the corresponding receptor agonists from a set of semi- and fully synthetic neolignan derivatives. Screening experiments were performed in HEK-293 cells using a luciferase- and an EGFP-reporter gene. Therefore RXRα- as well as PPARγ-modulating gene expression was simulated in transfection experiments. A further aim is to yield structure-activity relationships between neolignans and RXRα-/PPARγ-receptors, which will be part of a larger project. Some novel agonists were identified with the luciferase reporter gene assay. While the fully synthetic derivatives were inactive or selective RXRα-agonists like the derivatives 2284, 2285, 2287 and 2288, some of the semi synthetic derivatives were also identified as dual ag-onists like magnolol, honokiol, the derivatives 752, 753 and 758. Dieugenol, tetrahydrodieuge-nol as well as the neolignan derivatives 754 and 759 were identified as PPARγ-agonists. The achieved results indicate that diverse neolignan derivatives structures show RXRα-modulating activity, while the propyl- or propylene groups, on both benzene rings, are im-portant for the PPARγ-modulating activity.