Title (eng)
PARP inhibition potentiates the cytotoxic activity of camptothecin, a topoisomerase I inhibitor in human BRCA1-positive breast cancer cells
Parallel title (deu)
PARP Inhibition potenziert die zytotoxische Aktivität von Camptothecin, einem Topoisomerase I Inhibitor in humanen BRCA1-positiven Brustkrebszellen
Author
Marlene Chladek
Advisor
Johann Rotheneder
Assessor
Johann Rotheneder
Abstract (deu)
Die menschliche DNA ist laufend strukturverändernden exogenen und endogenen Prozessen ausgesetzt, die Mutationen begünstigen. Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 spielen eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und sind damit essentiell für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität. Mutationen welche die Funktonalität von BRCA1 und BRCA2 beeinträchtigen begünstigen die Entstehung von malignen Neoplasien und werden mit einem erhöhten Risiko an Brust-, Eierstock- oder Prostatakrebs zu erkranken, assoziiert. Das Konzept der synthetischen Letalität basiert auf der synthetisch induzierten Blockade eines DNA- Reparatur-Pathways die in gesunden Zellen ohne Konsequenzen bleibt, in Zellen mit einem bereits beeinträchtigten DNA- Reparaturmechanismus jedoch zu schweren Schäden führt. Diese Zellen sind nicht in der Lage die generierten Schäden zu kompensieren, DNA Läsionen akkumulieren und führen in weiterer Folge zur Apoptose. Das Enzym Poly (ADP-ribose)-Polymerase 1 (PARP-1) spielt bei der Reparatur von DNA Schäden insbesondere bei der Beseitigung von DNA Einzelstrangbrüchen durch Base exicision repair (BER) eine tragende Rolle. Die gezielte Zerstörung von Zellen mit fehlerhaften DNA-Reparaturmechanismen durch PARP-1 Inhibitoren wurde bereits in mehreren Studien demonstriert. In den vergangenen Jahren rückten DNA-Topoisomerase Inhibitoren zunehmend in das Interesse der Anti-Krebsforschung. DNA-Topoisomerase Inhibitoren hemmen die Enzymaktivität durch die Bildung eines DNA-Enzym-Intermediats. Dieses DNA-Enzym-Intermediat führt sowohl zu DNA-Einzelstrang- als auch zu DNA-Doppelstrangbrüchen, wodurch in weiterer Folge Apoptose eingeleitet wird. Verschiedene Studien konnten bereits zeigen, dass Zellen mit einem fehlerhaften DNA-Reparatursystem, ob durch Mutationen entstanden oder synthetisch induziert, eine erhöhte Sensitivität gegenüber Inhibitoren von DNA-Topoisomerasen aufweisen.
Abstract (eng)
The tumour suppressor genes BRCA1 and BRCA2 are major key players in the repair of DNA double strand breaks by homologous recombination. Their functionality is essential for maintaining genomic stability; mutations in these genes are associated with an increased predisposition for the development of breast, ovarian and prostate cancer, respectively. Cancer therapies based on the concept of synthetic lethality take advantage of these inherited mutations and additionally target another DNA repair pathway and disturb it. This further generates lethal DNA damage and triggers the selective killing of tumour cells. Involvement of PARP in DNA repair pathways, especially in DNA base excision repair, was shown to be crucial for the repair of DNA single strand breaks. The positive effects of PARP inhibition in DNA repair-deficient cells as seen in carriers of BRCA mutations have already been demonstrated in several studies. During the last years DNA topoisomerase inhibitors became promising therapeutic agents in anti-cancer therapy. Their mode of action implies the interference with the enzyme activity, essential in the basal gene expression processes thereby generating DNA lesions and promoting apoptosis. Cells that exhibit an impaired DNA repair either due to inherited mutations or synthetically induced using pharmacological agents, display an increased sensitivity to the inhibition of DNA topoisomerases.
Keywords (eng)
topoisomerase inhibitionPARP-1BRCA mutationsynthetic lethality
Keywords (deu)
Topoisomerase InhibitionPARP-1BRCA MutationSynthetische Letalität
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1303123
rdau:P60550 (deu)
90 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
90
Association (deu)
Title (eng)
PARP inhibition potentiates the cytotoxic activity of camptothecin, a topoisomerase I inhibitor in human BRCA1-positive breast cancer cells
Parallel title (deu)
PARP Inhibition potenziert die zytotoxische Aktivität von Camptothecin, einem Topoisomerase I Inhibitor in humanen BRCA1-positiven Brustkrebszellen
Author
Marlene Chladek
Abstract (deu)
Die menschliche DNA ist laufend strukturverändernden exogenen und endogenen Prozessen ausgesetzt, die Mutationen begünstigen. Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 spielen eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und sind damit essentiell für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität. Mutationen welche die Funktonalität von BRCA1 und BRCA2 beeinträchtigen begünstigen die Entstehung von malignen Neoplasien und werden mit einem erhöhten Risiko an Brust-, Eierstock- oder Prostatakrebs zu erkranken, assoziiert. Das Konzept der synthetischen Letalität basiert auf der synthetisch induzierten Blockade eines DNA- Reparatur-Pathways die in gesunden Zellen ohne Konsequenzen bleibt, in Zellen mit einem bereits beeinträchtigten DNA- Reparaturmechanismus jedoch zu schweren Schäden führt. Diese Zellen sind nicht in der Lage die generierten Schäden zu kompensieren, DNA Läsionen akkumulieren und führen in weiterer Folge zur Apoptose. Das Enzym Poly (ADP-ribose)-Polymerase 1 (PARP-1) spielt bei der Reparatur von DNA Schäden insbesondere bei der Beseitigung von DNA Einzelstrangbrüchen durch Base exicision repair (BER) eine tragende Rolle. Die gezielte Zerstörung von Zellen mit fehlerhaften DNA-Reparaturmechanismen durch PARP-1 Inhibitoren wurde bereits in mehreren Studien demonstriert. In den vergangenen Jahren rückten DNA-Topoisomerase Inhibitoren zunehmend in das Interesse der Anti-Krebsforschung. DNA-Topoisomerase Inhibitoren hemmen die Enzymaktivität durch die Bildung eines DNA-Enzym-Intermediats. Dieses DNA-Enzym-Intermediat führt sowohl zu DNA-Einzelstrang- als auch zu DNA-Doppelstrangbrüchen, wodurch in weiterer Folge Apoptose eingeleitet wird. Verschiedene Studien konnten bereits zeigen, dass Zellen mit einem fehlerhaften DNA-Reparatursystem, ob durch Mutationen entstanden oder synthetisch induziert, eine erhöhte Sensitivität gegenüber Inhibitoren von DNA-Topoisomerasen aufweisen.
Abstract (eng)
The tumour suppressor genes BRCA1 and BRCA2 are major key players in the repair of DNA double strand breaks by homologous recombination. Their functionality is essential for maintaining genomic stability; mutations in these genes are associated with an increased predisposition for the development of breast, ovarian and prostate cancer, respectively. Cancer therapies based on the concept of synthetic lethality take advantage of these inherited mutations and additionally target another DNA repair pathway and disturb it. This further generates lethal DNA damage and triggers the selective killing of tumour cells. Involvement of PARP in DNA repair pathways, especially in DNA base excision repair, was shown to be crucial for the repair of DNA single strand breaks. The positive effects of PARP inhibition in DNA repair-deficient cells as seen in carriers of BRCA mutations have already been demonstrated in several studies. During the last years DNA topoisomerase inhibitors became promising therapeutic agents in anti-cancer therapy. Their mode of action implies the interference with the enzyme activity, essential in the basal gene expression processes thereby generating DNA lesions and promoting apoptosis. Cells that exhibit an impaired DNA repair either due to inherited mutations or synthetically induced using pharmacological agents, display an increased sensitivity to the inhibition of DNA topoisomerases.
Keywords (eng)
topoisomerase inhibitionPARP-1BRCA mutationsynthetic lethality
Keywords (deu)
Topoisomerase InhibitionPARP-1BRCA MutationSynthetische Letalität
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1303124
Number of pages
90
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