Title (eng)
Functionalization of metal-based anticancer drugs in the quest for new chemotherapeutics and studies on their mode of action
Parallel title (deu)
Auf der Suche nach neuartigen Chemotherapeutika ; Funktionalisierung von metallhaltigen Wirkstoffen und Untersuchung ihrer Wirkmechanismen
Author
Maria Babak
Advisor
Bernhard Keppler
Christian Hartinger
Assessor
Felix Zelder
Andriy Mokhir
Abstract (deu)
Die Entdeckung der zytostatischen Aktivität von Cisplatin durch Rosenberg hat die Bandbreite der klinisch routinemässig angewandten Chemotherapeutika über organische Verbindungen hinaus auf metallbasierte Substanzen erweitert. Um den therapeutischen Beschränkungen von Platinverbindungen zu begegnen, wurde die Forschung auf andere Metalle des Periodensystems erweitert. Insbesondere die neuartigen Wirkmechanismen von antitumoraktiven Rutheniumverbidungen erhöhten das Interesse an dieser Verbindungsklasse. Trotz vielversprechender Resultate von klinischen Studien sind die Wirkmechanismen dieser Verbindungsklassen immer noch grossteils unaufgeklärt. Die Unkenntnis dieser Wirkmechanismen hemmt die Entwicklung neuer Medikamentgenerationen.
Um ein molekulares Zielprofiling für Rutheniumkomplexe zu erstellen, haben wir einen
sogenannten „drug pulldown“ Ansatz entwickelt. Dieser bedient sich einer aus Designs eines Wirkstoffderivates mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die Mutterverbindung, Wirkstoffaffinitätsreinigung von Krebszelllysaten mit anschließender
Hochleistungsmassenspektrometrie und Bioinformatik. Dieser neuartige Ansatz wurde
erfolgreich für ein molekulares Zielprofiling für RAPTA-Komplexe angewandt. Daraus folgte die Identifikation einer ganzen Reihe von intrazellulären Proteinen, darunter krebsrelevanten Schlüsselproteine. Daraus folgte als nächstes Ziel dieser Dissertation, die Identifikation von Struktur-Aktivitätszusammenhängen in neuartigen unspezifisch wirkenden Rutheniumverbindungen, in diesem Fall RuII(Aren)-Komplexe
mit Am(m)in-Liganden. Im letzten Teil der Dissertation wurde ein noch gezielterer
chemotherapeutischer Ansatz für RAPTA-ähnliche Verbindungen entwickelt. Dazu
wurden die Verbindungen mit Biotinliganden, welche spezifisch auf Krebszellen mit einer Überexpression an Natriummultivitamintransportern abzielen, derivatisiert. Zusätzlich wurde die Protein-Metallkomplex Adduktbildung in Abhängigkeit von der Wahl des Massenanalysators untersucht.
Abstract (eng)
The discovery of the anticancer activity of cisplatin by Rosenberg has broadened the range of routinely applied chemotherapeutics from organic drugs to metal-based compounds. In order to overcome the limitations of platinum chemotherapeutics, researchers turned to the investigation of other metals of the periodic table. Novel modes of action of anticancer ruthenium complexes assured the interest in this compound class. Despite promising results in clinical trials, the mechanism of action of these compounds remains largely unknown. As a result, the design of next-generation derivatives is hampered by incomprehension of their mode of action.
In order to establish the molecular target profiling of ruthenium-based complexes, we developed a so-called drug pull-down approach. It is based on a combination of the design of a drug derivative with similar biological properties as the parent compound, drug affinity purification of cancer cell lysates with subsequent highend mass spectrometry and bioinformatics. The novel approach was successfully applied for establishing a molecular target profile of RAPTA complexes; consequently, a wide variety of intracellular proteins was identified, including key cancer-related proteins. Another goal of this thesis was establishment of structure-activity relationships in novel nonspecifically targeting ruthenium compounds, namely RuII(arene) complexes with am(m)ine ligands. In the last part of the thesis, we developed a more targeted chemotherapeutic approach for RAPTA-like complexes, where they were derivatized with biotin ligands, specifically targeting cancer cells with an overexpressed level of sodium multivitamin transporter. Additionally, the impact of the mass analyzer on the adduct formation of metal complexes with proteins was explored.
Keywords (eng)
Cancerarene ligandsbiotin-streptavidindockingrutheniumstructure–activity relationshipsprotein targetRAPTA
Keywords (deu)
KrebsAren LigandenBiotin-StreptavidinDockingRutheniumStruktur-AktivitätsbeziehungenProtein targetRAPTA
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1307961
rdau:P60550 (deu)
XIX, 172 S.
Number of pages
191
Association (deu)
Title (eng)
Functionalization of metal-based anticancer drugs in the quest for new chemotherapeutics and studies on their mode of action
Parallel title (deu)
Auf der Suche nach neuartigen Chemotherapeutika ; Funktionalisierung von metallhaltigen Wirkstoffen und Untersuchung ihrer Wirkmechanismen
Author
Maria Babak
Abstract (deu)
Die Entdeckung der zytostatischen Aktivität von Cisplatin durch Rosenberg hat die Bandbreite der klinisch routinemässig angewandten Chemotherapeutika über organische Verbindungen hinaus auf metallbasierte Substanzen erweitert. Um den therapeutischen Beschränkungen von Platinverbindungen zu begegnen, wurde die Forschung auf andere Metalle des Periodensystems erweitert. Insbesondere die neuartigen Wirkmechanismen von antitumoraktiven Rutheniumverbidungen erhöhten das Interesse an dieser Verbindungsklasse. Trotz vielversprechender Resultate von klinischen Studien sind die Wirkmechanismen dieser Verbindungsklassen immer noch grossteils unaufgeklärt. Die Unkenntnis dieser Wirkmechanismen hemmt die Entwicklung neuer Medikamentgenerationen.
Um ein molekulares Zielprofiling für Rutheniumkomplexe zu erstellen, haben wir einen
sogenannten „drug pulldown“ Ansatz entwickelt. Dieser bedient sich einer aus Designs eines Wirkstoffderivates mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die Mutterverbindung, Wirkstoffaffinitätsreinigung von Krebszelllysaten mit anschließender
Hochleistungsmassenspektrometrie und Bioinformatik. Dieser neuartige Ansatz wurde
erfolgreich für ein molekulares Zielprofiling für RAPTA-Komplexe angewandt. Daraus folgte die Identifikation einer ganzen Reihe von intrazellulären Proteinen, darunter krebsrelevanten Schlüsselproteine. Daraus folgte als nächstes Ziel dieser Dissertation, die Identifikation von Struktur-Aktivitätszusammenhängen in neuartigen unspezifisch wirkenden Rutheniumverbindungen, in diesem Fall RuII(Aren)-Komplexe
mit Am(m)in-Liganden. Im letzten Teil der Dissertation wurde ein noch gezielterer
chemotherapeutischer Ansatz für RAPTA-ähnliche Verbindungen entwickelt. Dazu
wurden die Verbindungen mit Biotinliganden, welche spezifisch auf Krebszellen mit einer Überexpression an Natriummultivitamintransportern abzielen, derivatisiert. Zusätzlich wurde die Protein-Metallkomplex Adduktbildung in Abhängigkeit von der Wahl des Massenanalysators untersucht.
Abstract (eng)
The discovery of the anticancer activity of cisplatin by Rosenberg has broadened the range of routinely applied chemotherapeutics from organic drugs to metal-based compounds. In order to overcome the limitations of platinum chemotherapeutics, researchers turned to the investigation of other metals of the periodic table. Novel modes of action of anticancer ruthenium complexes assured the interest in this compound class. Despite promising results in clinical trials, the mechanism of action of these compounds remains largely unknown. As a result, the design of next-generation derivatives is hampered by incomprehension of their mode of action.
In order to establish the molecular target profiling of ruthenium-based complexes, we developed a so-called drug pull-down approach. It is based on a combination of the design of a drug derivative with similar biological properties as the parent compound, drug affinity purification of cancer cell lysates with subsequent highend mass spectrometry and bioinformatics. The novel approach was successfully applied for establishing a molecular target profile of RAPTA complexes; consequently, a wide variety of intracellular proteins was identified, including key cancer-related proteins. Another goal of this thesis was establishment of structure-activity relationships in novel nonspecifically targeting ruthenium compounds, namely RuII(arene) complexes with am(m)ine ligands. In the last part of the thesis, we developed a more targeted chemotherapeutic approach for RAPTA-like complexes, where they were derivatized with biotin ligands, specifically targeting cancer cells with an overexpressed level of sodium multivitamin transporter. Additionally, the impact of the mass analyzer on the adduct formation of metal complexes with proteins was explored.
Keywords (eng)
Cancerarene ligandsbiotin-streptavidindockingrutheniumstructure–activity relationshipsprotein targetRAPTA
Keywords (deu)
KrebsAren LigandenBiotin-StreptavidinDockingRutheniumStruktur-AktivitätsbeziehungenProtein targetRAPTA
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1307962
Number of pages
191
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