Title (eng)
Synthesis and characterization of novel tumor-inhibiting platinum(IV)complexes
Parallel title (deu)
Synthese und Charakterisierung neuartiger tumorhemmender Platin(IV) Komplexe
Author
Jelena Banfic
Advisor
Bernhard Keppler
Assessor
Karl Kirchner
Lothar Brecker
Abstract (deu)
Cisplatin wurde, nachdem es in den späten 1970er Jahren von der FDA zugelassen wurde, als Chemotherapeutikum eingeführt. Trotz dessen heilender Wirkung bleiben ernsthafte Nebenwirkungen und entweder erworbene oder intrinsische Resistenz die größten Nachteile
von Cisplatin. Folglich wurde weiter geforscht, um neue platin-basierte krebshemmende Medikamente zu entwickeln. Bisher erhielten zwei weitere Platin(II) Wirkstoffe, nämlich
Carboplatin und Oxaliplatin, die weltweite Zulassung als Chemotherapeutika. In den letzten
Jahrzehnten gewann nicht nur die Entwicklung platinbasierter Wirkstoffe in der Oxidationsstufe +II, sondern auch Platin(IV) Verbindungen mehr Aufmerksamkeit, da diese
einige Vorteile gegenüber ihren Vorgängern aufweisen: Sie ermöglichen eine bessere pharmakologische Abstimmung aufgrund von sechs anstelle von vier Koordinationsstellen,
und sie ermöglichen aufgrund ihrer kinetischen Inertheit eine orale Verabreichung. Da Platin(IV) Komplexe durch Reduktion in der Zelle aktiviert werden, kann zusätzlich die
systemische Toxizität reduziert werden.
Der Inhalt dieser Dissertation wurde in drei verschiedene Projekte unterteilt: Im ersten Projekt wurde die Reduktion von vier 13C- und 15N-markierten Platin(IV) Komplexen mittels 2D Spektroskopie in Krebszelllysaten untersucht.
Da einige ferrocenhältige Verbindungen zytotoxische Aktivität aufweisen, war die Synthese und Charakterisierung der ersten krebshemmenden Platin(IV)-Verbindungen, welche einen oder zwei Ferrocenreste beinhalten, das Ziel des zweiten Projekts. Durch die Abspaltung der axialen Liganden bei der Reduktion in der Zelle könnte die antiproliferative Wirkung der Platin- als auch von der Ferrocenyl-Verbindung kombiniert werden; für alle synthetisierten Komplexe konnten in den humanen Krebszelllinien SW480 und CH1 IC50 Werte im niedrigen mikromolaren Bereich gefunden werden.
Im letzten Projekt wurden Paltin(IV)-Komplexe an biologisch abbaubare Polyphosphazene gekoppelt, um tumorspezifische Wirkstoffe durch die Ausnutzung des EPR Effekts herzustellen. Erste in vitro Untersuchungen zeigten eine vielversprechende antiproliferative Aktivität sowie eine hohe zelluläre Akkumulation des Polymer-Platin(IV)-Konjugats in drei verschiedenen humanen Krebszelllinien.
Abstract (eng)
Cisplatin was introduced as chemotherapeutic substance after being approved by the FDA in the late 1970s. Despite its curative potential, cisplatin’s major drawbacks remain its severe side-effects and either acquired or intrinsic resistance of several cancer types. Thus, further
development of novel platinum-based anticancer drugs was carried out. Up to date, two additional platinum(II) agents gained worldwide market approval as chemotherapeutics,
namely carboplatin and oxaliplatin. During the last decades, not only development of platinum-based agents in the oxidation state +II, but also that of platinum(IV) compounds gained more attention, since the latter show several advantages over their precursors: They
allow a better pharmacological fine-tuning due to six instead of four coordination sites, and they open up the possibility of oral administration due to their kinetical inertness. Additionally, systemic toxicity might be reduced since platinum(IV) compounds are activated by reduction inside the tumor tissue. The content of this PhD work was divided in three different projects: In the first project,
reduction of four 13C- and 15N labelled platinum(IV) complexes, synthesized by oxidation and functionalization of either cisplatin or carboplatin, in cancer cell lysates was observed by means of 2D NMR spectroscopy.
Since several ferrocenyl containing compounds show cytotoxic activity, the aim of the second project was to synthesize and characterize the first anticancer platinum(IV) compounds bearing one or two ferrocene moieties in the axial position. By loss of axial ligands upon reduction inside the cell, the antiproliferative potential of both platinum and ferrocenyl compounds could be combined; for all of the synthesized complexes, IC50 values in the low micromolar range in SW480 and CH1 human cancer cell lines could be detected.
In the last project, platinum(IV) complexes were coupled onto biodegradable polyphosphazenes in order to design tumor-targeting agents by taking advantage of the EPR effect. Preliminary in vitro investigations showed promising antiproliferative activity as well as high cellular accumulation of the polymer-platinum(IV) conjugate in three different human cancer cell lines.
Keywords (eng)
platinum(IV)coordination chemistrytumor-inhibitingcytotoxicityferrocenepolyphosphazenes
Keywords (deu)
Platin(IV)KoordinationschemietumorhemmendZytotoxizitätFerrocenPolyphosphazene
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310030
rdau:P60550 (deu)
101 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
101
Association (deu)
Title (eng)
Synthesis and characterization of novel tumor-inhibiting platinum(IV)complexes
Parallel title (deu)
Synthese und Charakterisierung neuartiger tumorhemmender Platin(IV) Komplexe
Author
Jelena Banfic
Abstract (deu)
Cisplatin wurde, nachdem es in den späten 1970er Jahren von der FDA zugelassen wurde, als Chemotherapeutikum eingeführt. Trotz dessen heilender Wirkung bleiben ernsthafte Nebenwirkungen und entweder erworbene oder intrinsische Resistenz die größten Nachteile
von Cisplatin. Folglich wurde weiter geforscht, um neue platin-basierte krebshemmende Medikamente zu entwickeln. Bisher erhielten zwei weitere Platin(II) Wirkstoffe, nämlich
Carboplatin und Oxaliplatin, die weltweite Zulassung als Chemotherapeutika. In den letzten
Jahrzehnten gewann nicht nur die Entwicklung platinbasierter Wirkstoffe in der Oxidationsstufe +II, sondern auch Platin(IV) Verbindungen mehr Aufmerksamkeit, da diese
einige Vorteile gegenüber ihren Vorgängern aufweisen: Sie ermöglichen eine bessere pharmakologische Abstimmung aufgrund von sechs anstelle von vier Koordinationsstellen,
und sie ermöglichen aufgrund ihrer kinetischen Inertheit eine orale Verabreichung. Da Platin(IV) Komplexe durch Reduktion in der Zelle aktiviert werden, kann zusätzlich die
systemische Toxizität reduziert werden.
Der Inhalt dieser Dissertation wurde in drei verschiedene Projekte unterteilt: Im ersten Projekt wurde die Reduktion von vier 13C- und 15N-markierten Platin(IV) Komplexen mittels 2D Spektroskopie in Krebszelllysaten untersucht.
Da einige ferrocenhältige Verbindungen zytotoxische Aktivität aufweisen, war die Synthese und Charakterisierung der ersten krebshemmenden Platin(IV)-Verbindungen, welche einen oder zwei Ferrocenreste beinhalten, das Ziel des zweiten Projekts. Durch die Abspaltung der axialen Liganden bei der Reduktion in der Zelle könnte die antiproliferative Wirkung der Platin- als auch von der Ferrocenyl-Verbindung kombiniert werden; für alle synthetisierten Komplexe konnten in den humanen Krebszelllinien SW480 und CH1 IC50 Werte im niedrigen mikromolaren Bereich gefunden werden.
Im letzten Projekt wurden Paltin(IV)-Komplexe an biologisch abbaubare Polyphosphazene gekoppelt, um tumorspezifische Wirkstoffe durch die Ausnutzung des EPR Effekts herzustellen. Erste in vitro Untersuchungen zeigten eine vielversprechende antiproliferative Aktivität sowie eine hohe zelluläre Akkumulation des Polymer-Platin(IV)-Konjugats in drei verschiedenen humanen Krebszelllinien.
Abstract (eng)
Cisplatin was introduced as chemotherapeutic substance after being approved by the FDA in the late 1970s. Despite its curative potential, cisplatin’s major drawbacks remain its severe side-effects and either acquired or intrinsic resistance of several cancer types. Thus, further
development of novel platinum-based anticancer drugs was carried out. Up to date, two additional platinum(II) agents gained worldwide market approval as chemotherapeutics,
namely carboplatin and oxaliplatin. During the last decades, not only development of platinum-based agents in the oxidation state +II, but also that of platinum(IV) compounds gained more attention, since the latter show several advantages over their precursors: They
allow a better pharmacological fine-tuning due to six instead of four coordination sites, and they open up the possibility of oral administration due to their kinetical inertness. Additionally, systemic toxicity might be reduced since platinum(IV) compounds are activated by reduction inside the tumor tissue. The content of this PhD work was divided in three different projects: In the first project,
reduction of four 13C- and 15N labelled platinum(IV) complexes, synthesized by oxidation and functionalization of either cisplatin or carboplatin, in cancer cell lysates was observed by means of 2D NMR spectroscopy.
Since several ferrocenyl containing compounds show cytotoxic activity, the aim of the second project was to synthesize and characterize the first anticancer platinum(IV) compounds bearing one or two ferrocene moieties in the axial position. By loss of axial ligands upon reduction inside the cell, the antiproliferative potential of both platinum and ferrocenyl compounds could be combined; for all of the synthesized complexes, IC50 values in the low micromolar range in SW480 and CH1 human cancer cell lines could be detected.
In the last project, platinum(IV) complexes were coupled onto biodegradable polyphosphazenes in order to design tumor-targeting agents by taking advantage of the EPR effect. Preliminary in vitro investigations showed promising antiproliferative activity as well as high cellular accumulation of the polymer-platinum(IV) conjugate in three different human cancer cell lines.
Keywords (eng)
platinum(IV)coordination chemistrytumor-inhibitingcytotoxicityferrocenepolyphosphazenes
Keywords (deu)
Platin(IV)KoordinationschemietumorhemmendZytotoxizitätFerrocenPolyphosphazene
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310031
Number of pages
101
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