Title (deu)
Synthese von bicyclischen GABA-Analoga mit angulärer Carboxylgruppe
Parallel title (eng)
Synthesis of bicyclic GABA-Analogues with an angular carboxylic function
Author
Sabine Hartenberger
Advisor
Ernst Urban
Assessor
Ernst Urban
Abstract (deu)
Durch die zahlreichen Epilepsieformen und durch das breite Nebenwirkungsprofil der antikonvulsiven Therapeutika besteht ein hoher Bedarf der Weiterentwicklung neuer Wirkstoffe, die zur Verbesserung der Symptomatik dieser neurologischen Erkrankungen führen sollen. Durch die Tatsache, dass GABA - jener Neurotransmitter, der durch Anreicherung am synaptischen Spalt die inhibitorische Wirkung an Neuronen vermittelt – die Bluthirnschranke nicht passieren kann, ist es nach wie vor ein wichtiges Ziel, diese pharmakokinetische Hürde durch die Entwicklung von GABA-Analoga zu überwinden. Nur so wird es möglich, eine zentrale Wirkung besagter Pharmaka durch Konzentrationserhöhung von GABA am synaptischen Spalt zu erreichen, was wiederrum zur Reduktion der Symptome und somit zur Erhöhung der Lebensqualität der Betroffenen führt. Zwei prominente Vertreter der GABA-Analoga sind Gabapentin und Pregabalin.
In dieser Arbeit wurde ausgehend vom kommerziell erhältlichen Methyl-2-oxocyclohexancarboxylat (1) der Aldehyd Methyl-2-oxo-1-(3-oxopropyl)cyclohexancar-boxylat (2) über eine Michael-Addition hergestellt. Anschließend wurde mittels einer reduktiven Aminierung die Aminofunktionalität eingeführt und im selben Schritt zum Methyl-(4aR, 8aS)-1-benzyloctahydrochinolin-4a(2H)-carboxylat (5) cyclisiert. Über den Methylester 5 ist es nach Abspaltung der Schutzgruppe möglich, durch anbringen unterschiedlicher Seitenketten an die so verfügbare freie NH-Funktion neue GABA-Analoga zugänglich zu machen. Eine weitere Methode zur Synthese der Zielmoleküle zu gelangen ist der direkte Syntheseweg, bei dem anstatt der Schutzgruppe (Benzylamin) adäquate Amine direkt zur Zyklisierung herangezogen werden. Dabei erspart man sich auch den Schritt der Abspaltung der Benzylschutzgruppe und die nachfolgende N-Alkylierung.
Im Zuge dieser Diplomarbeit gelang es über den zuletzt beschriebenen Syntheseweg bereits ein Derivat, das Methyl-1-(3,3-diphenylpropyl)octahydrochinolin-4a(2H)-carboxylat (32), sowie durch weitere Synthesen drei Seitenketten 22, 25 und 29 herzustellen. Gelingt es, die Schutzgruppe aus diesem Bicyclus 5 zu entfernen, könnten somit zahlreiche GABA-Analoga mit geänderten physikalisch-chemischen Eigenschaften synthetisiert werden.
Abstract (eng)
The reasons and the necessity to develop new anticonvulsants are the numerous types of epilepsy and also the presence of the wide side-effect profile that antiepileptic drugs have. The fact, that GABA (ã-Aminobutyric acid) – this is the neurotransmitter which mediates the inhibitory effects to the neurones - is not able to pass the blood–brain barrier, led to the goal to find synthesis for GABA-analogs. With this compounds it is possible to interact the pharmacokinetics and medicate patients to reduce the symptomes of epilepsy and get a higher level of quality of life. Two prominent examples of GABA-analogs are the active agents Gabapentin and Pregabalin.
In the current work the syntheses of new GABA-analogs starting from commercially available methyl 2-oxocyclohexanecarboxylate (1) is described. Michael addition of 1 with acrolein led to the aldehyde methyl 2-oxo-1-(3-oxopropyl)cyclohexanecarboxylate (2). The latter was reductively aminated with benzylamine/sodium cyanoborohydride in a one-pot-reaction to afford methyl (4aR,8aS)-1-benzyloctahydroquinoline-4a(2H)-carboxylate (5). Bicyclus 5 can be considered as a possible starting point for the preparation of new derivates with potential GABA analog activity. Thus, removal of the benzylic protecting group from 5 and subsequent attachment of suitable side chains to the ring nitrogen atom should enable an access to the desired compounds. An alternative, more direct way to reach the target molecules is to take adequate amines instead of the benzylamine (PG). This alternative way led to one of the intended results of this thesis, namely to methyl 1-(3,3-diphenylpropyl)octahydroquinoline-4a(2H)-carboxylate (32). In addition, the synthesis of precursors of three potential ‘side-chains’, i.e. compounds 22, 25 and 29 is described. The different length of these chains offers a different lipophilic profile of the target structures.
Keywords (eng)
GABASynthesisreductive aminationmichaeladdition
Keywords (deu)
GABASynthesereduktive AminierungMichaeladdition
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310247
rdau:P60550 (deu)
147 S. : Ill., graf. Darst.
Number of pages
147
Association (deu)
Title (deu)
Synthese von bicyclischen GABA-Analoga mit angulärer Carboxylgruppe
Parallel title (eng)
Synthesis of bicyclic GABA-Analogues with an angular carboxylic function
Author
Sabine Hartenberger
Abstract (deu)
Durch die zahlreichen Epilepsieformen und durch das breite Nebenwirkungsprofil der antikonvulsiven Therapeutika besteht ein hoher Bedarf der Weiterentwicklung neuer Wirkstoffe, die zur Verbesserung der Symptomatik dieser neurologischen Erkrankungen führen sollen. Durch die Tatsache, dass GABA - jener Neurotransmitter, der durch Anreicherung am synaptischen Spalt die inhibitorische Wirkung an Neuronen vermittelt – die Bluthirnschranke nicht passieren kann, ist es nach wie vor ein wichtiges Ziel, diese pharmakokinetische Hürde durch die Entwicklung von GABA-Analoga zu überwinden. Nur so wird es möglich, eine zentrale Wirkung besagter Pharmaka durch Konzentrationserhöhung von GABA am synaptischen Spalt zu erreichen, was wiederrum zur Reduktion der Symptome und somit zur Erhöhung der Lebensqualität der Betroffenen führt. Zwei prominente Vertreter der GABA-Analoga sind Gabapentin und Pregabalin.
In dieser Arbeit wurde ausgehend vom kommerziell erhältlichen Methyl-2-oxocyclohexancarboxylat (1) der Aldehyd Methyl-2-oxo-1-(3-oxopropyl)cyclohexancar-boxylat (2) über eine Michael-Addition hergestellt. Anschließend wurde mittels einer reduktiven Aminierung die Aminofunktionalität eingeführt und im selben Schritt zum Methyl-(4aR, 8aS)-1-benzyloctahydrochinolin-4a(2H)-carboxylat (5) cyclisiert. Über den Methylester 5 ist es nach Abspaltung der Schutzgruppe möglich, durch anbringen unterschiedlicher Seitenketten an die so verfügbare freie NH-Funktion neue GABA-Analoga zugänglich zu machen. Eine weitere Methode zur Synthese der Zielmoleküle zu gelangen ist der direkte Syntheseweg, bei dem anstatt der Schutzgruppe (Benzylamin) adäquate Amine direkt zur Zyklisierung herangezogen werden. Dabei erspart man sich auch den Schritt der Abspaltung der Benzylschutzgruppe und die nachfolgende N-Alkylierung.
Im Zuge dieser Diplomarbeit gelang es über den zuletzt beschriebenen Syntheseweg bereits ein Derivat, das Methyl-1-(3,3-diphenylpropyl)octahydrochinolin-4a(2H)-carboxylat (32), sowie durch weitere Synthesen drei Seitenketten 22, 25 und 29 herzustellen. Gelingt es, die Schutzgruppe aus diesem Bicyclus 5 zu entfernen, könnten somit zahlreiche GABA-Analoga mit geänderten physikalisch-chemischen Eigenschaften synthetisiert werden.
Abstract (eng)
The reasons and the necessity to develop new anticonvulsants are the numerous types of epilepsy and also the presence of the wide side-effect profile that antiepileptic drugs have. The fact, that GABA (ã-Aminobutyric acid) – this is the neurotransmitter which mediates the inhibitory effects to the neurones - is not able to pass the blood–brain barrier, led to the goal to find synthesis for GABA-analogs. With this compounds it is possible to interact the pharmacokinetics and medicate patients to reduce the symptomes of epilepsy and get a higher level of quality of life. Two prominent examples of GABA-analogs are the active agents Gabapentin and Pregabalin.
In the current work the syntheses of new GABA-analogs starting from commercially available methyl 2-oxocyclohexanecarboxylate (1) is described. Michael addition of 1 with acrolein led to the aldehyde methyl 2-oxo-1-(3-oxopropyl)cyclohexanecarboxylate (2). The latter was reductively aminated with benzylamine/sodium cyanoborohydride in a one-pot-reaction to afford methyl (4aR,8aS)-1-benzyloctahydroquinoline-4a(2H)-carboxylate (5). Bicyclus 5 can be considered as a possible starting point for the preparation of new derivates with potential GABA analog activity. Thus, removal of the benzylic protecting group from 5 and subsequent attachment of suitable side chains to the ring nitrogen atom should enable an access to the desired compounds. An alternative, more direct way to reach the target molecules is to take adequate amines instead of the benzylamine (PG). This alternative way led to one of the intended results of this thesis, namely to methyl 1-(3,3-diphenylpropyl)octahydroquinoline-4a(2H)-carboxylate (32). In addition, the synthesis of precursors of three potential ‘side-chains’, i.e. compounds 22, 25 and 29 is described. The different length of these chains offers a different lipophilic profile of the target structures.
Keywords (eng)
GABASynthesisreductive aminationmichaeladdition
Keywords (deu)
GABASynthesereduktive AminierungMichaeladdition
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310248
Number of pages
147
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