Title (deu)
Synthese neuer Ring-A-disubstituierter Derivate des Alkaloids Luotonin A
Author
Corinna Prötsch
Advisor
Norbert Haider
Assessor
Norbert Haider
Abstract (deu)
Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit konnten insgesamt neun neue Verbindungen (1a-c, 2a-c, 3a-c) synthetisiert werden. Bei den Zielstrukturen des Typs 3 handelt es sich um Ring-A-modifizierte Derivate des Alkaloids Luotonin A, welches aufgrund seiner ausgeprägten Topoisomerase-I-Hemmwirkung von pharmazeutischem Interesse ist. Die nunmehr zugänglich gemachten 9,12-, 10,12- und 11,12-disubstituierten Abkömmlinge der genannten Leitstruktur sollen vorrangig zur Gewinnung neuer Informationen über die Struktur-Wirkungsbeziehungen in dieser Klasse antitumor-aktiver Verbindungen dienen.
Zur Herstellung der Zwischenstufen 1a-c kam die Weinreb-Amidierung zum Einsatz. Aus dem literaturbekannten Ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-carboxylat und dem entsprechenden 2,3-, 2,4- bzw. 2,5-dimethylierten Anilin wurde unter Aktivierung des Anilin-Stickstoffes mithilfe von Trimethylaluminium das jeweilige N-(Dimethylphenyl)- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-carboxamid (1) in sehr guter Ausbeute hergestellt. Im nächsten Schritt wurden die Anilide des Typs 1 mit Propargylbromid/Kaliumcarbonat in Dimethylformamid selektiv an N-3 alkyliert.
Im letzten Schritt erfolgte die Zyklisierung der so erhaltenen N-Propargyl- Verbindungen 2a-c zu den Zielverbindungen 3a-c in einer intramolekularen [4+2]- Cycloadditionsreaktion schon bei Raumtemperatur unter Einwirkung des Hendrickson-Reagens. Letzteres wird dabei in situ aus Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid hergestellt.
Abstract (eng)
In the present thesis nine new compounds (1a-c, 2a-c, 3a-c) were synthesized. The target structures of the type 3 are ring-A-modified derivatives of the alkaloid Luotonin A, which is due to its strong topoisomerase I inhibitory activity of pharmaceutical interest. The now available made 9,12, 10,12 and 11,12-disubstituted derivatives of the chemical lead should serve primarily to acquire new information about the structure-activity relationships in this class of antitumor-active compounds. For the preparation of the intermediates 1a-c the Weinreb amidation was used. Ethyl 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylate and the corresponding 2,3, 2,4 and 2,5-dimethylated aniline were used through activation of the aniline nitrogen using the trimethylaluminum to synthesis N-(dimethylphenyl) - 4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-carboxamide in very good yield. In the next step, the anilides of type 1 were selectively alkylated at N-3 with propargyl bromide / potassium carbonate in dimethylformamide. In the last step, the cyclization of the thus obtained N-propargyl compounds 2a-c was carried out to the target compounds 3a-c in an intramolecular [4 +2] - cycloaddition reaction at room temperature under the action of Hendrickson reagent. The latter is thereby produced in situ from triphenylphosphine and triflic anhydride.
Keywords (eng)
Luotonin ARing-A-disubstituted derivativestopoisomerase-I-inhibitors
Keywords (deu)
Luotonin ARing-A-disubstituierte DerivateTopoisomerase-I-Hemmstoffe
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310941
rdau:P60550 (deu)
VI, 94 S.
Number of pages
100
Association (deu)
Title (deu)
Synthese neuer Ring-A-disubstituierter Derivate des Alkaloids Luotonin A
Author
Corinna Prötsch
Abstract (deu)
Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit konnten insgesamt neun neue Verbindungen (1a-c, 2a-c, 3a-c) synthetisiert werden. Bei den Zielstrukturen des Typs 3 handelt es sich um Ring-A-modifizierte Derivate des Alkaloids Luotonin A, welches aufgrund seiner ausgeprägten Topoisomerase-I-Hemmwirkung von pharmazeutischem Interesse ist. Die nunmehr zugänglich gemachten 9,12-, 10,12- und 11,12-disubstituierten Abkömmlinge der genannten Leitstruktur sollen vorrangig zur Gewinnung neuer Informationen über die Struktur-Wirkungsbeziehungen in dieser Klasse antitumor-aktiver Verbindungen dienen.
Zur Herstellung der Zwischenstufen 1a-c kam die Weinreb-Amidierung zum Einsatz. Aus dem literaturbekannten Ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-carboxylat und dem entsprechenden 2,3-, 2,4- bzw. 2,5-dimethylierten Anilin wurde unter Aktivierung des Anilin-Stickstoffes mithilfe von Trimethylaluminium das jeweilige N-(Dimethylphenyl)- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-carboxamid (1) in sehr guter Ausbeute hergestellt. Im nächsten Schritt wurden die Anilide des Typs 1 mit Propargylbromid/Kaliumcarbonat in Dimethylformamid selektiv an N-3 alkyliert.
Im letzten Schritt erfolgte die Zyklisierung der so erhaltenen N-Propargyl- Verbindungen 2a-c zu den Zielverbindungen 3a-c in einer intramolekularen [4+2]- Cycloadditionsreaktion schon bei Raumtemperatur unter Einwirkung des Hendrickson-Reagens. Letzteres wird dabei in situ aus Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid hergestellt.
Abstract (eng)
In the present thesis nine new compounds (1a-c, 2a-c, 3a-c) were synthesized. The target structures of the type 3 are ring-A-modified derivatives of the alkaloid Luotonin A, which is due to its strong topoisomerase I inhibitory activity of pharmaceutical interest. The now available made 9,12, 10,12 and 11,12-disubstituted derivatives of the chemical lead should serve primarily to acquire new information about the structure-activity relationships in this class of antitumor-active compounds. For the preparation of the intermediates 1a-c the Weinreb amidation was used. Ethyl 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-carboxylate and the corresponding 2,3, 2,4 and 2,5-dimethylated aniline were used through activation of the aniline nitrogen using the trimethylaluminum to synthesis N-(dimethylphenyl) - 4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-carboxamide in very good yield. In the next step, the anilides of type 1 were selectively alkylated at N-3 with propargyl bromide / potassium carbonate in dimethylformamide. In the last step, the cyclization of the thus obtained N-propargyl compounds 2a-c was carried out to the target compounds 3a-c in an intramolecular [4 +2] - cycloaddition reaction at room temperature under the action of Hendrickson reagent. The latter is thereby produced in situ from triphenylphosphine and triflic anhydride.
Keywords (eng)
Luotonin ARing-A-disubstituted derivativestopoisomerase-I-inhibitors
Keywords (deu)
Luotonin ARing-A-disubstituierte DerivateTopoisomerase-I-Hemmstoffe
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1310942
Number of pages
100
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