Der GABAA Rezeptor ist ein bedeutender inhibitorischer Neurotransmitter-Rezeptor, der den Angriffspunkt vieler klinisch relevanter Arzneistoffe darstellt. Es handelt sich hierbei um einen membrangebundenen heteropentameren Rezeptor-Komplex, welcher grundsätzlich aus den Subeinheiten a, b und g besteht. Diese kommen in verschiedenen Kompositionen und dabei hauptsächlich im ZNS vor. Kommt es zur Bindung von GABA, wird der Chlorid-Ionen-Kanal geöffnet und die Neurotransmission wird unterdrückt. Dies hat Einfluss auf eine Vielzahl neurologischer Effekte, wie etwa Konvulsion, Angst- und Schlafzustände. Seit 2011 ist die neue Klasse der BZD-BS-bindender Liganden, CGS-Liganden (Pyrazoloquinolinone) bekannt, welche zusätzlich zur BZD-BS, die „CGS-Bindestelle“, welche sich an der a+b- Schnittstelle befindet, binden. Es wird angenommen, dass in der Bindung der CGS-BS der Grund für das Auftreten weniger unerwünschter Nebeneffekte, als unter klassischen Benzodiazepinen, liegt.1 Häufig auftretende unerwünschte Nebeneffekte sind mitunter Sedierung, Ataxie, Potenzierung mit Alkohol so wie das Risiko einer Toleranz und Abhängigkeit, wenn chronisch angewendet. Um den Bindemodus von CGS-substanzen zu erläutern, wurde ein Docking-prozedere durchgeführt, in dem experimentell ermittelte Datensätze zu Hand genommen wurden. Im Zuge dessen wurde das Pyrazoloquinolinon, CGS-8216, in ein Set von 4 verschiedenen Homologie-Modellen des GABAA Rezeptors gedockt, welches von einer signifikanten Docking-Pose-Analyse gefolgt wurde. Jene basiert auf einer neuartigen Scoring-Funktion, die auf einer Begutachtung sterischer Hindernisse aufbaut. Im Endresultat werden 2 potentielle Bindungshypothesen offenbart. Der Vergleich beider Bindungsmodi mit dem vor Kurzem veröffentlichten GABAA-Rezeptor-Modell von Miller & Aricescu , erlaubte die finale Priorisierung. Die Offenlegung der Bindungskonformation von CGS-Komponenten in der BZD-BS, soll den Grundstein für den Design von Liganden, die selektiv in der CGS-BS binden, darstellen und mit diesen soll auf weiterer Sicht betrachtet eine neuartige Therapieform mit weniger unerwünschten Nebeneffekten ermöglicht werden.

The GABAA receptor is a major inhibitory neurotransmitter receptor and the target of many clinically important drugs. It is a membrane bound heteropentameric receptor complex consisting principally of a, b and g subunits, which are arranged in different combinations, mostly found in the central nervous system. When GABA binds it causes the chloride ion channel to open and thereby inhibits neurotransmission and triggers numerous neurological effects including convulsion, anxiety and sleep. Since 2011 it is known that CGS compounds (Pyrazoloquinolinones), a new class of benzodiazepine Site ligands, additionally to the benzodiazepine binding site also bind to another binding site, ‘CGS binding site’, located at the a+b- interface. Binding of CGS compounds to the CGS-BS is supposed to be responsible for fewer side effects than with the classical benzodiazepines [1], which would mainly be sedation, ataxia, potentiation with alcohol and risk of tolerance and dependence when chronically used. In order to understand the binding-mode of CGS compounds, we pursued an experimental data guided docking workflow. Docking of the pyrazoloquinolinone, CGS-8216, into a set of four different homology models of GABAA, followed by exhaustive analysis of the docking poses including a new scoring function based on steric hindrance analysis, revealed two potential binding hypotheses. Comparison of the two different binding pocket conformations with the very recent publication of Miller & Aricescu allowed the final prioritization. This will allow designing high affinity CGS compounds with same efficacy but less side effects than with classical benzodiazepines.