Abstract (deu)
Obwohl viele Krebsarten durch das lymphatische System metastasieren, ist wenig über die zugrunde liegenden Mechanismen bekannt. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass sich in Lymphknoten, die unter dem Einfluss von Tumoren stehen, die Effektivität der Immunzellen stark verringert. Daher ist es von höchster Priorität eine Therapie zu entwickeln, die diese Unterdrückung des Immunsystems aufhebt und dabei den Krebs am Metastasieren und der Bildung von Sekundärtumoren hindert.
Das Wissen über die Veränderung von Immunzellpopulationen im Lymphknoten steigt stetig, wesentlich weniger ist jedoch über die nicht-immun Zellpopulationen bekannt. Diese Arbeit untersucht die Veränderungen in „Fibroblastic reticular cells“, nicht-hämotpoeitischen Myofibroblasten im Lymphknoten, die dessen Funktion und Struktur stark beeinflussen. Dabei wird ein einfaches in vitro Model verwendet, bei dem die Fibroblasten in konditioniertem Medium von Tumorzellen kultiviert werden und danach auf morphologische und Veränderungen der Genexpression untersucht werden.
Durch dieses Modell konnten ein höheres Expressionslevel von Podoplanin, einem Transmebranprotein, das Kontraktion und Interaktion mit Immunzellen kontrolliert, und eine verminderte Expression von Interleukin-7, einem Zytokin das Überleben von T-Zellen, B-Zellen und dendritischen Zellen beeinflusst, erzielt werden.
Weiters zeigt die Studie eines Aktivierungsprozess in „Fibroblastic reticular cells“ auf, wenn diese in Tumorzellmedium kultiviert werden. Dieser Prozess spiegelt sich in erhöhter Kontraktion von Collagen-Gelen und schnellerer Adhäsion, sowie in vermehrter Expression von Proteinen der extrazellulären Matrix wieder. Außerdem konnten wir zeigen, dass Behandlung mit Tumormedium zu erhöhter Permeabilität in FRCs führt, welche vermutlich durch den Abbau von Verbindungsmolekülen zwischen Zellen erreicht wird.
Des Weiteren sind mitochondriale Masse und Morphologie verändert und die Zellen sind resistenter gegen Sauerstoffradikale. Zusammengefasst sehen wir dies als Zeichen eines Aktivierungsprozess wie er schon aus Tumor-assoziierten Fibroblasten bekannt ist. Der Tumor verändert den Phänotyp von FRCs noch bevor die ersten Krebszellen den Lymphknoten erreichen und verschafft sich dadurch einen Vorteil für die spätere Metastasen Bildung. Wir erstellen die Hypothese, dass die erhöhte Expression von Collagen durch FRCs einen Vorteil für das spätere Anheften der Krebszellen bildet und die Erhöhung der Permeabilität, so wie die verminderte Expression von Zytokinen die Funktion des Lymphknotens einschränkt. Dies repräsentiert einen möglichen Mechanismus wie der Tumor die nicht-Immunzellen des Lymphknotens verändert und sich einen Vorteil für die spätere Invasion verschafft.