Title (eng)
DNA intercalating compounds with a Tetra- or Pentacyclic Nucleus
design and biological evaluation
Parallel title (deu)
DNA-interkalierende Verbindungen mit einem Tetra- oder Pentazyklischen Kern ; Design und Biologische Evaluierung
Author
Thomas Nagel
Advisor
Helmut Spreitzer
Assessor
Stefan Laufer
Danijel Kikelj
Abstract (deu)
Mit über 14 Millionen neuen Krebsfällen weltweit (2012) und über 8.2 Millionen Krebs-assoziierten Todesfällenbesteht ein starkes Interesse an der Entwicklung von neuen Medikamenten. Trotz vieler Fortschritte in der Entwicklung von Krebstherapeutika lassen die bislang eingesetzten hinsichtlich Anwendungsbreite, Selektivität und Nebenwirkungen nach wie vor viele Wünsche offen.
In der vorliegenden Dissertation wurden neue zytotoxische Strukturen mit einem tetrazyklischen Carbazol-Grundgerüst vom Ellipticinchinon-Typ synthetisiert. Es wurden die Synthesen einer Reihe tetrazyklischer Ringsysteme mit einer basischen N,N-dimethylethanamin-Seitenkette am Carbazol-Stickstoff unternommen. Um die Aktivität zu erhöhen, wurde anschließend eine Erweiterung des Ringsystems um eine Benzoanellierung vorgenommen (mit pentazyklischem Calothrixin-Grundgerüst und dessen Isomeren) und derselben Seitenkette ausgestattet. In den anschließenden Antiproliferations-Assays stellten sich Derivate des tetrazyklischen Ellipticingrundkörpers als die vielversprechendsten antiproliferativen Substanzen heraus. Daraufhin wurden weitere Seitenketten-Modifikationen unternommen und erneut biologische Tests durchgeführt.
Als Ergebnis der vorliegenden Arbeit wurden drei zentrale Fragen beantwortet:
Welchen Einfluss auf die zytotoxische Aktivität hat die Variation des Pyridin-Systems durch andere Pi-Elektronenmangelstrukturen (Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- und Pyridazin-Isomere).
Kann durch Erweiterung dieses Pi-Elektronenmangels um eine weitere Benzoanellierung, die zu Calothrixin-Isomeren führt, die Wirkung zusätzlich erhöht werden? Hintergrund dieses Vorhabens war die bekannte hohe wachstumshemmende Aktivität der Calothrixine, die bekannte Naturstoffe aus Calothrix cyanobacteria darstellen.
Durch welche Arten von synergistisch wirksamen Seitenketten mit basischen funktionellen Gruppen kann eine weitere Optimierung erzielt werden?
Abstract (eng)
With over 14 million new cases of cancers worldwide (2012) and over 8.2 million cancer related deaths, there is a strong interest in the development of new drugs fighting this disease. Despite recent advances in chemotherapy, the goal to develop agents with a broad range of application, high selectivity and low toxicity is still unachieved.
In this thesis new cytotoxic compounds were developed based on previous structures containing a tetracyclic carbazole skeleton of the ellipticine quinone type with cytotoxic properties. Tetracyclic analogues of this compound endowed with a basic N,N-dimethylethanamine side chain were synthesised. Subsequently, the tetracyclic ring system was expanded by a benzene ring leading to the pentacyclic calothrixin skeleton, which is known to possess cytotoxic properties. Subsequently, calothrixin isomers with the same side chain were synthesised. In the following, the compounds were subjected to viability assays in which derivatives of the tetracyclic series demonstrated the highest cytotoxic potential. Subsequent side chain modifications and further biological tests were performed.
As a result, three main questions were answered:
Does the substitution of the pyridine system by other pi-electron deficient heterocycles (pyrazine, pyrimidine, pyridazine) enhance the antiproliferative activity of the compounds?
Does the expansion of the pi-electron deficient system by a further benzo-annulation, which leads to calothrixin isomers, enhance the cytotoxic properties? The rationale for this modification is the documented cytotoxic properties of the calothrixins, which are natural compounds of Calothrix cyanobacteria.
Can the antiproliferative activity be enhanced by linking different basic substituents to the skeleton?
Keywords (eng)
anticancer compoundscancerellipticine quinone analoguescalothrixin analogues
Keywords (deu)
ZytostatikaKrebsEllipticinchinon-AnalogaCalothrixin-Analoga
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1320454
rdau:P60550 (deu)
812 S.
Number of pages
812
Association (deu)
Title (eng)
DNA intercalating compounds with a Tetra- or Pentacyclic Nucleus
design and biological evaluation
Parallel title (deu)
DNA-interkalierende Verbindungen mit einem Tetra- oder Pentazyklischen Kern ; Design und Biologische Evaluierung
Author
Thomas Nagel
Abstract (deu)
Mit über 14 Millionen neuen Krebsfällen weltweit (2012) und über 8.2 Millionen Krebs-assoziierten Todesfällenbesteht ein starkes Interesse an der Entwicklung von neuen Medikamenten. Trotz vieler Fortschritte in der Entwicklung von Krebstherapeutika lassen die bislang eingesetzten hinsichtlich Anwendungsbreite, Selektivität und Nebenwirkungen nach wie vor viele Wünsche offen.
In der vorliegenden Dissertation wurden neue zytotoxische Strukturen mit einem tetrazyklischen Carbazol-Grundgerüst vom Ellipticinchinon-Typ synthetisiert. Es wurden die Synthesen einer Reihe tetrazyklischer Ringsysteme mit einer basischen N,N-dimethylethanamin-Seitenkette am Carbazol-Stickstoff unternommen. Um die Aktivität zu erhöhen, wurde anschließend eine Erweiterung des Ringsystems um eine Benzoanellierung vorgenommen (mit pentazyklischem Calothrixin-Grundgerüst und dessen Isomeren) und derselben Seitenkette ausgestattet. In den anschließenden Antiproliferations-Assays stellten sich Derivate des tetrazyklischen Ellipticingrundkörpers als die vielversprechendsten antiproliferativen Substanzen heraus. Daraufhin wurden weitere Seitenketten-Modifikationen unternommen und erneut biologische Tests durchgeführt.
Als Ergebnis der vorliegenden Arbeit wurden drei zentrale Fragen beantwortet:
Welchen Einfluss auf die zytotoxische Aktivität hat die Variation des Pyridin-Systems durch andere Pi-Elektronenmangelstrukturen (Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- und Pyridazin-Isomere).
Kann durch Erweiterung dieses Pi-Elektronenmangels um eine weitere Benzoanellierung, die zu Calothrixin-Isomeren führt, die Wirkung zusätzlich erhöht werden? Hintergrund dieses Vorhabens war die bekannte hohe wachstumshemmende Aktivität der Calothrixine, die bekannte Naturstoffe aus Calothrix cyanobacteria darstellen.
Durch welche Arten von synergistisch wirksamen Seitenketten mit basischen funktionellen Gruppen kann eine weitere Optimierung erzielt werden?
Abstract (eng)
With over 14 million new cases of cancers worldwide (2012) and over 8.2 million cancer related deaths, there is a strong interest in the development of new drugs fighting this disease. Despite recent advances in chemotherapy, the goal to develop agents with a broad range of application, high selectivity and low toxicity is still unachieved.
In this thesis new cytotoxic compounds were developed based on previous structures containing a tetracyclic carbazole skeleton of the ellipticine quinone type with cytotoxic properties. Tetracyclic analogues of this compound endowed with a basic N,N-dimethylethanamine side chain were synthesised. Subsequently, the tetracyclic ring system was expanded by a benzene ring leading to the pentacyclic calothrixin skeleton, which is known to possess cytotoxic properties. Subsequently, calothrixin isomers with the same side chain were synthesised. In the following, the compounds were subjected to viability assays in which derivatives of the tetracyclic series demonstrated the highest cytotoxic potential. Subsequent side chain modifications and further biological tests were performed.
As a result, three main questions were answered:
Does the substitution of the pyridine system by other pi-electron deficient heterocycles (pyrazine, pyrimidine, pyridazine) enhance the antiproliferative activity of the compounds?
Does the expansion of the pi-electron deficient system by a further benzo-annulation, which leads to calothrixin isomers, enhance the cytotoxic properties? The rationale for this modification is the documented cytotoxic properties of the calothrixins, which are natural compounds of Calothrix cyanobacteria.
Can the antiproliferative activity be enhanced by linking different basic substituents to the skeleton?
Keywords (eng)
anticancer compoundscancerellipticine quinone analoguescalothrixin analogues
Keywords (deu)
ZytostatikaKrebsEllipticinchinon-AnalogaCalothrixin-Analoga
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1320455
Number of pages
812
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