Synthesis, characterization and anticancer activity of metal complexes with (thio)pyrone-derived ligands

Melanie Schmidlehner

You are here: University of Vienna PHAIDRA Detail o:1320504

Title (eng)

Author

Melanie Schmidlehner

Advisor

Bernhard Keppler

Assessor

Peter Comba

Wolfgang Weigand

Abstract (deu)

Krebs ist die zweithäufigtste Todesursache und es wird weiterhin nach neuartigen Zytostatika gesucht. Die gängigsten Therapien sind Resektion, Strahlentherapie und Medikamentenbehandlung, wobei erwähnt werden muss, dass die Behandlung häufig mit platinhaltigen Verbindungen erfolgt. Nebenwirkungen wie auch Resistenzbildungen dieser Verbindungsklasse führten zu der Untersuchung von nicht auf platinbasierenden Metall- und Organometallverbindungen, (Ru, Rh, Os, Ga, Co, etc.). Bis jetzt wurden zwei Ru(III) und Ga(III) Verbindungen mit vielversprechenden Resultaten in klinischen Studien getestet. Die wichtigsten Verbindungen sind IT-139 (Natrium trans [tetrachloridobis(1H-indazol) ruthenate(III)]) und KP46 oder auch IT-235 (Tris(8-quinolinolato)gallium(III)), mit weiteren Studien in Planung. Die vielversprechenden Resultate von Ru(III) Verbindungen führten zur Untersuchung von Ru(II) Aren Komplexe als potentielle Chemotherapeutika. Durch die „piano stool“ Konfiguration wird das Metall in der Oxidationsstufe +II stabilisiert, wobei mit den koordinierten Ligandensystemen die unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften modulierbar sind. Pyrone sind bekannt für ihre Bindungsaffinität zu Metallionen, für ein bevorzugtes Toxizitätsprofil, für ihre Biokomptabilität und leichte Modifizierbarkeit, weshalb sie geeignete Ligandensysteme für die Entwicklung von Metallkomplexen im Bereich der medizinischen Chemie darstellen. Das primäre Ziel dieser Doktorarbeit war die Synthese und Modifikation von Ru(II)-Aren, Rh(III)-Cp* und Ga(III) Komplexen mit einer Serie von neuen 3 Hydroxy-4-(thio)pyrone-basierenden Chelatliganden. Diese wurden mittels 1D und 2D NMR Spektroskopie, ESI Massenspektrometrie und in einigen Fällen auch durch Kristallstrukturanalyse charakterisiert. Stabilitätsmessungen in wässriger Lösung wurden mittels 1H NMR oder UV-Vis Spektroskopie durchgeführt. Die IC50 Werte wurden in drei humanen Krebszelllinien CH1/PA-1 (Ovarialkarzinom), SW480 (Dickdarmkarzinom) und A549 (Lungenkarzinom) ermittelt. Um Struktur-Aktivitätsbeziehungen abzuleiten und ein besseres Verständnis für den Wirkungsmechanismus zu bekommen, wurden auch weitere biologische Untersuchungen bezüglich Topoisomerase Inhibierung und ROS Generierung durchgeführt.

Abstract (eng)

Cancer is still the second leading cause of death worldwide and still a thriving area of research. Treatment options are surgery, radiation or chemotherapy, especially with platinum-based cytostatic agents. Severe side effects and acquired or intrinsic resistance of this compound class led to the investigation of non-platinum tumor-inhibiting metal and organometallic complexes (Ru, Rh, Os, Ga, Co, etc.). By now several Ru(III) and Ga(III) coordination compounds have entered clinical trials with promising results. The most prominent and promising candidates are IT-139 (sodium trans- [tetrachloridobis(1H-indazole)ruthenate(III)]) and KP46 (tris(8-quinolinolato)gallium(III)), where further trials are being planned. Due to the great success of ruthenium metallodrugs, a new compound class has been introduced, namely Ru(II)-arene complexes. They adopt the so called “piano stool” configuration, where the arene stabilizes the metal in its oxidation state +II and different ligand scaffolds are responsible for tuning the biological, chemical and physical properties. Pyrones are known for their high binding affinity towards metal ions, the favorable toxicity profile, the bioavailability and synthetic versatility, which are advantages for their application as ligand scaffolds in the development of novel metallodrugs. The primary aim of this thesis was the synthesis and modification of Ru(II)-arene, Rh(III)-Cp* and Ga(III) compounds with a series of novel hydroxy-4-(thio)pyrone-based chelating ligands. All compounds were fully characterized by standard analytical methods such as 1D and 2D NMR spectroscopy, ESI mass spectrometry, and if possible by X-ray diffraction analysis. Stability measurements in aqueous solution were carried out using 1H NMR spectroscopy or UV-Vis spectroscopy. The cytotoxicity was investigated by means of MTT assays in three different cancer cell lines, CH1/PA-1 (ovarian carcinoma), SW480 (colon carcinoma) and A549 (non small cell lung cancer). To establish structure-activity relationships and get a better understanding of the “mode of action”, topoisomerase inhibition and ROS generation was investigated for some of the synthesized compounds.

Keywords (eng)

organometallic chemistryhalf-sandwich complexesrutheniumrhodiumgalliumpyronesthiopyronesnitrogen heterocyclesmicrowave chemistry

Keywords (deu)

Organometall ChemieHalf-Sandwich KomplexeRutheniumRhodiumGalliumPyroneThiopyroneStickstoff HeterozyklenMikrowellen Chemie

Subject (deu)

Anorganische Chemie: Allgemeines

Subject (deu)

Koordinationsverbindungen, Komplexchemie

Subject (deu)

Präparative Organische Chemie

Subject (deu)

Metallorganische Verbindungen