Präklinische Untersuchungen mit dem Tyrosin-Kinase-Hemmer Selumetinib

Nora Reineldis M'Vila

doi:10.25365/thesis.39096

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Title (deu)

Präklinische Untersuchungen mit dem Tyrosin-Kinase-Hemmer Selumetinib

Author

Nora Reineldis M'Vila

Advisor

Martin Czejka

Assessor

Martin Czejka

Abstract (deu)

Es wurden verschiendene präklinische Untersuchungen mit dem Tyrosin-Kinase-Hemmer Selumetinib durchgeführt. Die Proben wurden mittels HPLC-Methode analysiert. Um diese auf die passenden Wellenlängen einzustellen, wurden zu Beginn Versuche am UV-Spektrophotometer durchgeführt. Anhand von sieben verschiedenen Organen wurden Versuche zur Gewebeverteilung sowie zur Wiederfindung des Tyrosin-Kinase-Inhibitors durchgeführt. Was die Gewebeverteilung betrifft, so scheint sich Selumetinib bei Inkubation von 7,5 µl Selumetinib-Stammlösung bzw. 30 µl Selumetinib-Stammlösung, vor allem im Herz und in der Niere gut zu verteilen, die Peakflächen sind hier verhältnismäßig klein. Hohe Werte erzielte die Schwarte. Bei höherer Inkubation von 30 µl Selumetinib-Stammlösung bzw. 60 µl Selumetinib-Stammlösung fällt wieder auf, dass besonders im Herz viel Selumetinib aufgenommen worden ist, auch das Hirn-Gewebe hatte hier recht niedrige Peakflächen. Aber auch bei der Milz und der Lunge war keine große Gewebeverteilung feststellbar. Bei der Wiederfindung stellte sich heraus, dass diese in ACN am niedrigsten bei der Niere und beim Herz ist, das heißt etwas weniger als die Hälfte der Selumetinib-Lösung ins Gewebe penetriert ist. In PBS konnten noch deutlich niedrigere Wiederfindungswerte gemessen werden, alle Gewebe-Arten außer der Schwarte, lagen unter 50 Prozent. Wiederfindungsversuche, bei denen Selumetinib mit Docetaxel kombiniert wurden, ergaben, dass es in diesem Falle nicht zielführend ist, die beiden Substanzen miteinander zu kombinieren. Auch das 24-stündige Stehenlassen der Selumetinib-Docetaxel-Mischungen führte nur zu unwesentlichen Verbesserungen. Die mit Hilfe von Transil-Kits durchgeführten Versuche zur Plasmaproteinbindung sowie zur mikrosomalen Bindung ergaben eine recht hohe Plasmaproteinbindung und eine noch höhere mikrosomale Bindung. Beim Hepatozyten-Versuch konnte man gut die Metabolisierung von Selumetinib beobachten.

Abstract (eng)

This thesis focuses on different preclinical investigations concerning the tyrosin kinase inhibitor selumetinib. The samples were analyzed with the HPLC method. In order to configure it to the matching wavelength, exploratory samples were analyzed with the UV-spectrophotometer. For seven different organs experiments were performed in order to analyze tissue distribution and perform recovery tests for selumetinib. In low concentrations, selumetinib distributes particularly well in the heart and in the liver. The pork rind showed high AUCs. With higher concentrations of selumetinib-solutions it can be seen that the distribution in the heart tissue was high, the same applies to the brain tissue. However, in these concentrations the results for pork rind, for the spleen and for the lung tissue were rather high. In the recovery tests, results showed, that the recovery in ACN was the lowest in the kidney and in the heart, where slightly less than half of the selumetinib was absorbed into the tissue. In PBS recovery results from all other tissue types besides the pork rind were below 50%. Recovery tests for combined selumetinib and docetaxel samples showed no improvement. A delay of 24 hours before analysis of the selumetinib-docetaxel-sample led to marginal improvements, but results were still worse than the results of selumetinib alone without delay in analysis. Transil-kits were used to perform experiments with regards to plasmaprotein binding as well as microsomal binding. Results showed high plasmaprotein binding and even higher microsomal binding. Last but not least a hepatocyte experiment was performed to observe metabolism.

Keywords (eng)

selumetinibtyrosine kinase inhibitortissue distributionrecovery testshepatocytesplasmaprotein bindingmicrosomal bindinguv-spektrophotometer

Keywords (deu)

SelumetinibTyrosin-Kinase-HemmerGewebeverteilungWiederfindungHepatozytenPlasmaproteinbindungMikrosomale BindungUV-Spektroskopie

Subject (deu)

Pharmazie, Pharmazeutika

Subject (deu)

Pharmakologie

Subject (deu)

Pharmazeutische Chemie

Type (deu)

Diplomarbeit