Entwicklung neuer Prodrug-Strategien für die Krebstherapie

Björn Bielec

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Title (eng)

Parallel title (eng)

Development of novel anti-cancer prodrug strategies

Author

Björn Bielec

Advisor

Bernhard K. Keppler

Assessor

Bernhard K. Keppler

Abstract (deu)

Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung von Krebstherapeutika in den letzten Jahrzehnten, leiden viele Patienten nach wie vor unter drastischen Nebenwirkungen. Eine Möglichkeit die Nebenwirkungen eines Wirkstoffs zu mindern, bietet das sogenannte Prodrug-Konzept. Dabei wird ein Therapeutikum chemisch deaktiviert und erst selektiv im Tumorgewebe wieder aktiviert. Eine solche Prodrug besteht normalerweise aus drei Einheiten: dem Trigger, der die spezifische Aktivierung des Wirkstoffs ermöglicht, einem Linker und dem Wirkstoff selbst. Diese Masterarbeit beschäftigt sich mit zwei Themen. Ersteres ist die Entwicklung eines neuen Konzepts für cathepsin-selektive Triggereinheiten. Cathepsine sind proteolytische Enzyme, welche in diversen Tumorarten überexprimiert werden. Trotz der großen Vielfalt von Cathepsinen existieren derzeit allerdings nur Triggereinheiten für Cathepsin B. Das neue Konzept umfasst den Einbau hochspezifischer Inhibitorfragmente in die Triggereinheiten, welche dann über selbstzerstörende Linker an einen Wirkstoff gebunden werden. Dieses Konzept wurde in dieser Masterarbeit für Cathepsin K umgesetzt, ein Enzym, das in Metastasen von Brust- und Darmkrebspatieten exprimiert wird. Dazu wurde in 11 Stufen eine modifizierte Inhibitoreinheit über einen selbstzerstörenden para-Aminobenzylalkohol-Linker an einen Fluorophor gebunden. Die synthetisierte Prodrug wurde mittels NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert und die Freisetzung des Fluorophors mittels Fluoreszenzspektroskopie untersucht. Das zweite Thema dieser Masterarbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung einer Prodrug des anablastic lymphoma kinase (ALK)-Inhibitors Crizotinib. Diese Verbindung ist bereits klinisch zur Behandlung von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen zugelassen, zeigt jedoch stark leberschädigende und gastrointestinale Nebenwirkungen. Daher wurde an der entscheidenden Stelle für die Bindung zwischen Wirkstoff und Enzym eine Trigger-Einheit implementiert. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus der synthetisierten Prodrug wurde mittels HPLC-Messungen untersucht.

Abstract (eng)

Despite the great progress in cancer treatment over the last decades, most patients still suffer from severe side effects during cancer therapy. One approach to decrease these side effects is the design of so-called tumor activatable prodrugs. Thus, a deactivated drug species is applied and specifically activated inside the tumor tissue. This type of prodrugs usually consists of three different moieties: a trigger unit which enables the selective release of the drug, a linker unit and the anti-cancer drug. This master thesis focused on two topics. The first topic is the development of a novel trigger system specific for cathepsin activation. Cathepsins are proteolytic enzymes which are known to be overexpressed in various types of cancer. Interestingly, despite the high number of different cathepsins, prodrug systems are currently only known for cathepsin B. The new concept comprises the use of highly specific fragments of cathepsin inhibitors as triggers which are connected to the drug via a self-immolative linker unit. This concept was developed in this master thesis for cathepsin K, a protease which is known to be expressed in bone metastases of breast and colon cancers. To this end, the modified inhibitor moiety was synthesized and connected to a para-aminobenzyl alcohol linker and a fluorophore in 11 steps. The final product was characterized by NMR spectroscopy and mass spectrometry and cleavage was studied by fluorescence spectroscopy. The second topic of this master thesis was the development of a prodrug strategy for the anablastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor crizotinib. Crizotinib is approved for non-small cell lung cancer treatment, however, its application is limited by severe side effects like hepatic and gastrointestinal toxicity. Hence, a trigger system was attached to a position which is crucial for the drug-target interaction. The final release of the drug was investigated by HPLC measurements.

Keywords (eng)

prodrug designprodrugcathepsincathepsin Ktriggerselective trigger moietycrizotinibcrizotinib prodrug

Keywords (deu)

Prodrug-DesignProdrugCathepsinCathepsin KTriggerselektive TriggereinheitCrizotinibCrizotinib-Prodrug

Subject (deu)

Biochemie: Sonstiges

Subject (deu)

Organische Chemie: Allgemeines

Subject (deu)

Aminosäuren, Peptide, Eiweiße

Subject (deu)

Präparative Organische Chemie