Title (eng)
Circadian abnormalities in the Cav1.4 IT mouse model for congenital stationary night blindness 2
Parallel title (deu)
Circadiane Veränderungen in dem Cav1.4 IT Mausmodell für die kongenital stationäre Nachtblindheit Typ 2
Author
Daniel Üblagger
Advisor
Daniela Pollak-Monje Quiroga
Assessor
Daniela Pollak-Monje Quiroga
Abstract (deu)
Die I745T Mutation führt zu einer besonders schweren Form der kongenital stationären Nachtblindheit Typ 2 (CSNB2). Das CACNA1F Gen kodiert für den CaV1.4 Kanal, welcher für die Neurotransmission zwischen Photorezeptoren und Biboplarzellen essentiell ist. Erstmals wurde diese Mutation in einer neuseeländischen Familie beschrieben. Diese Art der Nachtblindheit zeichnet sich durch die Schwere ihrer Symptome, unter anderem Myopie, Nystagmus, Sehschwäche sowie eine variable Ausprägung der Nachtblindheit, aus. In einigen Fällen wurde sogar über eine mentale Retardierung der betroffenen Patienten berichtet. Da das betroffene Gen am X-Chromosom liegt, sind normalerweise nur Männer oder homozygote Frauen betroffen. Allerdings sind bei dieser Mutation auch heterozygote Frauen betroffen. Zur Untersuchung dieser Form der Nachtblindheit dient ein Mausmodell, welches die I745T Mutation besitzt, die sogenannte CaV1.4 IT Mauslinie. In dieser Arbeit zeigen wir welche Auswirkung diese Mutation auf den zirkadianen Rhythmus der Mäuse hat.
Dazu wurde das Laufverhalten von Wildtyp Mäusen mit dem von CaV1.4 IT Mäusen verglichen. Hierzu wurde ihre Laufradaktivität analysiert, einmal unter Tag (12 Stunden Licht) – Nacht (12 Stunden Dunkelheit) Bedingungen und einmal unter Bedingungen absoluter Finsternis (24 Stunden Dunkelheit). Dabei dienten die Laufradumdrehungen als Output der durch die zirkadiane Uhr erzeugten Rhythmizität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die I745T Mutation zu einer signifikanten Verkürzung der zirkadianen Periode führt, wobei eine Verkürzung auf Grund lokomotorischer Einschränkungen ausgeschlossen werden konnte, da wild typ Mäuse und CaV1.4 IT Mäuse gesamt gesehen die gleiche Aktivität zeigten.
Um die molekulare Ursache dieses zirkadianen Phänotyps zu finden analysierten wir die Genexpression essentieller „clock genes“ im Suprachiasmatischen Nukleus. Dabei konnten wir keine Unterschiede zwischen wild typ Mäusen und CaV1.4 IT Mäuse feststellen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die I745T Mutation zu signifikanten Veränderungen im zirkadianen Rhythmus führt. Für die Aufklärung der molekularen Ursache sind weitere Untersuchungen notwendig.
Abstract (eng)
The I745T mutation in the CACNA1F gene leads to a particularly severe phenotype of congenitally stationary night blindness type 2 (CSNB2). CACNA1F codes for the CaV1.4 channel which is important for proper neurotransmission between photoreceptors and second-order neurons. This mutation was firstly described in a New Zealand family and is characterized by the severity of its symptoms including myopia, low visual acuity, nystagmus, variable degrees of night blindness and in some cases even intellectual disability. Due to its X-linked character CSNB2 normally affects only male individuals. However, this severe phenotype also affects heterozygote females. The CaV1.4 IT mouse line serves as a suitable model to investigate the disease. Herein, we show the consequences of this gain of function mutation on the circadian rhythm of IT mice.
Therefore, we recorded the wheel running activity of CaV1.4 IT mice and wild-type mice under light entrained and free running conditions. Thereby, the wheel revolutions served as a read out of the rhythmicity generated by the circadian clock. The results implicate that the I745T mutation leads to a significant shortened circadian period which is not due to restriction in the locomotor activity because wild-type mice and CaV1.4 IT mice show the same total activity.
In order to find a molecular reason underlying the circadian phenotype we analyzed the gene expression level of clock genes and clock controlled genes in the SCN. However, we did not find significant differences of the expression levels of these genes between CaV1.4 IT mice and wild-type mice.
In summary, we were able to show that the gain of function mutation I745T results in abnormalities of the circadian rhythm in fact in a shortening of the circadian period. However, the molecular reason underlying this phenotype still need to be elucidated.
Keywords (eng)
night blindnessX-linked inheritancevoltage-gated ion channelcalcium channelcircadian rhythmsuprachiasmatic nucleusgene expression
Keywords (deu)
NachtblindheitX-chromosomaler ErbgangSpannungskontrollierter IonenkanalCalciumkanalCircadianer RhythmusSuprachiasmatischer NucleusGenexpression
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1334898
rdau:P60550 (deu)
53 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Number of pages
57
Study plan
Masterstudium Molekulare Biologie
[UA]
[066]
[834]
Association (deu)
Title (eng)
Circadian abnormalities in the Cav1.4 IT mouse model for congenital stationary night blindness 2
Parallel title (deu)
Circadiane Veränderungen in dem Cav1.4 IT Mausmodell für die kongenital stationäre Nachtblindheit Typ 2
Author
Daniel Üblagger
Abstract (deu)
Die I745T Mutation führt zu einer besonders schweren Form der kongenital stationären Nachtblindheit Typ 2 (CSNB2). Das CACNA1F Gen kodiert für den CaV1.4 Kanal, welcher für die Neurotransmission zwischen Photorezeptoren und Biboplarzellen essentiell ist. Erstmals wurde diese Mutation in einer neuseeländischen Familie beschrieben. Diese Art der Nachtblindheit zeichnet sich durch die Schwere ihrer Symptome, unter anderem Myopie, Nystagmus, Sehschwäche sowie eine variable Ausprägung der Nachtblindheit, aus. In einigen Fällen wurde sogar über eine mentale Retardierung der betroffenen Patienten berichtet. Da das betroffene Gen am X-Chromosom liegt, sind normalerweise nur Männer oder homozygote Frauen betroffen. Allerdings sind bei dieser Mutation auch heterozygote Frauen betroffen. Zur Untersuchung dieser Form der Nachtblindheit dient ein Mausmodell, welches die I745T Mutation besitzt, die sogenannte CaV1.4 IT Mauslinie. In dieser Arbeit zeigen wir welche Auswirkung diese Mutation auf den zirkadianen Rhythmus der Mäuse hat.
Dazu wurde das Laufverhalten von Wildtyp Mäusen mit dem von CaV1.4 IT Mäusen verglichen. Hierzu wurde ihre Laufradaktivität analysiert, einmal unter Tag (12 Stunden Licht) – Nacht (12 Stunden Dunkelheit) Bedingungen und einmal unter Bedingungen absoluter Finsternis (24 Stunden Dunkelheit). Dabei dienten die Laufradumdrehungen als Output der durch die zirkadiane Uhr erzeugten Rhythmizität. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die I745T Mutation zu einer signifikanten Verkürzung der zirkadianen Periode führt, wobei eine Verkürzung auf Grund lokomotorischer Einschränkungen ausgeschlossen werden konnte, da wild typ Mäuse und CaV1.4 IT Mäuse gesamt gesehen die gleiche Aktivität zeigten.
Um die molekulare Ursache dieses zirkadianen Phänotyps zu finden analysierten wir die Genexpression essentieller „clock genes“ im Suprachiasmatischen Nukleus. Dabei konnten wir keine Unterschiede zwischen wild typ Mäusen und CaV1.4 IT Mäuse feststellen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die I745T Mutation zu signifikanten Veränderungen im zirkadianen Rhythmus führt. Für die Aufklärung der molekularen Ursache sind weitere Untersuchungen notwendig.
Abstract (eng)
The I745T mutation in the CACNA1F gene leads to a particularly severe phenotype of congenitally stationary night blindness type 2 (CSNB2). CACNA1F codes for the CaV1.4 channel which is important for proper neurotransmission between photoreceptors and second-order neurons. This mutation was firstly described in a New Zealand family and is characterized by the severity of its symptoms including myopia, low visual acuity, nystagmus, variable degrees of night blindness and in some cases even intellectual disability. Due to its X-linked character CSNB2 normally affects only male individuals. However, this severe phenotype also affects heterozygote females. The CaV1.4 IT mouse line serves as a suitable model to investigate the disease. Herein, we show the consequences of this gain of function mutation on the circadian rhythm of IT mice.
Therefore, we recorded the wheel running activity of CaV1.4 IT mice and wild-type mice under light entrained and free running conditions. Thereby, the wheel revolutions served as a read out of the rhythmicity generated by the circadian clock. The results implicate that the I745T mutation leads to a significant shortened circadian period which is not due to restriction in the locomotor activity because wild-type mice and CaV1.4 IT mice show the same total activity.
In order to find a molecular reason underlying the circadian phenotype we analyzed the gene expression level of clock genes and clock controlled genes in the SCN. However, we did not find significant differences of the expression levels of these genes between CaV1.4 IT mice and wild-type mice.
In summary, we were able to show that the gain of function mutation I745T results in abnormalities of the circadian rhythm in fact in a shortening of the circadian period. However, the molecular reason underlying this phenotype still need to be elucidated.
Keywords (eng)
night blindnessX-linked inheritancevoltage-gated ion channelcalcium channelcircadian rhythmsuprachiasmatic nucleusgene expression
Keywords (deu)
NachtblindheitX-chromosomaler ErbgangSpannungskontrollierter IonenkanalCalciumkanalCircadianer RhythmusSuprachiasmatischer NucleusGenexpression
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1334899
Number of pages
57
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