Title (eng)
Development of novel beta-2 adrenoceptor targeting compounds for positron emission tomography
Parallel title (deu)
Entwicklung neuartiger beta-2-Adrenozeptor-Liganden für die Positronen-Emissions-Tomographie
Author
Mohammadreza Kamali Sarvestani
Advisor
Wolfgang Wadsak
Assessor
Wolfgang Wadsak
Abstract (deu)
Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine nuklearmedizinische Bildgebungstechnik und ein modernes, nicht invasives Diagnosewerkzeug für verschiedene Krankheiten. In der PET wird ein biologisch aktives Molekül, das auf eine Funktion, einen Stoffwechselvorgang oder ein endogenes Makromolekül zielen kann, durch ein Positronen emittierendes Isotop markiert und in vivo verfolgt.
In dieser Arbeit zielten wir darauf ab, einen neuartigen Liganden für die Visualisierung von beta-2-Adrenozeptoren im menschlichen Körper mit PET zu entwickeln. In der ersten Phase der Arbeit identifizierten wir eine Leitstruktur von beta-2-adrenergen Liganden aus einer Literatursuche und entwarfen eine Gruppe von potentiellen Analoga der Struktur. Sechs Verbindungen, VIEBAR11, VIEBAR52, VIEBAR53 und deren S-Enantiomere wurden in zufriedenstellenden Ausbeuten synthetisiert. Rezeptorbindungsaffinität (Ki) und β2/β1 und β2/β3 Selektivitätsverhältnisse wurden unter Verwendung eines Radioligandenbindungsassays bestimmt. Die Ki-Werte waren in einem geeigneten Bereich (niedrig nanomolar) für alle Verbindungen. Daher werden nun in nächster Zukunft Markierungen mit PET-Nukliden und weitere präklinische Experimente durchgeführt.
Abstract (eng)
Positron emission tomography (PET) is a nuclear medicine imaging technique and a modern non-invasive diagnosis tool for different diseases. In PET, a biologically active molecule which can target a function, metabolic process or endogenous macromolecule and which is tagged by a positron-emitting isotope, is tracked in vivo. In this work, we aimed to develop a novel targeting molecule for visualization of beta-2 adrenergic receptors in human body with PET. In the first phase of the work, we identified a lead structure of beta-2 adrenergic ligands from a literature search and designed a group of potent analogues of the structure. Six compounds, the racemic mixtures of (1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)(4-fluorophenyl)methanone (VIEBAR11), N-(1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-4-fluorobenz¬amide (VIEBAR52), N-(1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-4-methoxybenzamide (VIEBAR53) and their (S)-enantiomers were synthesized in decent yields. Receptor binding affinity (Ki) towards the target protein (β2) as well as β2/β1 and β2/β3 selectivity ratios were determined using a competitive radioligand binding assay. All compounds displayed high affinity and good selectivity for the beta-2 adrenergic receptor as Ki values were in the low nanomolar range (0.3 nM – 1.4 nM). Hence, radiolabeling of the respective candidates and further preclinical evaluations can be conducted in the near future.
Keywords (eng)
positron emission tomographyPETbeta-2 adrenergic receptorradioligand binding assaydrug targetingchemical synthesis
Keywords (deu)
Positronen-Emissions-TomographiePETbeta-2-AdrenozeptorRadioligandenbindungsassayDrug Targetingchemische Synthese
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1339492
rdau:P60550 (deu)
III, 96 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Number of pages
104
Study plan
Masterstudium Chemie
[UA]
[066]
[862]
Association (deu)
Title (eng)
Development of novel beta-2 adrenoceptor targeting compounds for positron emission tomography
Parallel title (deu)
Entwicklung neuartiger beta-2-Adrenozeptor-Liganden für die Positronen-Emissions-Tomographie
Author
Mohammadreza Kamali Sarvestani
Abstract (deu)
Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine nuklearmedizinische Bildgebungstechnik und ein modernes, nicht invasives Diagnosewerkzeug für verschiedene Krankheiten. In der PET wird ein biologisch aktives Molekül, das auf eine Funktion, einen Stoffwechselvorgang oder ein endogenes Makromolekül zielen kann, durch ein Positronen emittierendes Isotop markiert und in vivo verfolgt.
In dieser Arbeit zielten wir darauf ab, einen neuartigen Liganden für die Visualisierung von beta-2-Adrenozeptoren im menschlichen Körper mit PET zu entwickeln. In der ersten Phase der Arbeit identifizierten wir eine Leitstruktur von beta-2-adrenergen Liganden aus einer Literatursuche und entwarfen eine Gruppe von potentiellen Analoga der Struktur. Sechs Verbindungen, VIEBAR11, VIEBAR52, VIEBAR53 und deren S-Enantiomere wurden in zufriedenstellenden Ausbeuten synthetisiert. Rezeptorbindungsaffinität (Ki) und β2/β1 und β2/β3 Selektivitätsverhältnisse wurden unter Verwendung eines Radioligandenbindungsassays bestimmt. Die Ki-Werte waren in einem geeigneten Bereich (niedrig nanomolar) für alle Verbindungen. Daher werden nun in nächster Zukunft Markierungen mit PET-Nukliden und weitere präklinische Experimente durchgeführt.
Abstract (eng)
Positron emission tomography (PET) is a nuclear medicine imaging technique and a modern non-invasive diagnosis tool for different diseases. In PET, a biologically active molecule which can target a function, metabolic process or endogenous macromolecule and which is tagged by a positron-emitting isotope, is tracked in vivo. In this work, we aimed to develop a novel targeting molecule for visualization of beta-2 adrenergic receptors in human body with PET. In the first phase of the work, we identified a lead structure of beta-2 adrenergic ligands from a literature search and designed a group of potent analogues of the structure. Six compounds, the racemic mixtures of (1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)(4-fluorophenyl)methanone (VIEBAR11), N-(1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-4-fluorobenz¬amide (VIEBAR52), N-(1-(3-((9H-carbazol-4-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl)-4-methoxybenzamide (VIEBAR53) and their (S)-enantiomers were synthesized in decent yields. Receptor binding affinity (Ki) towards the target protein (β2) as well as β2/β1 and β2/β3 selectivity ratios were determined using a competitive radioligand binding assay. All compounds displayed high affinity and good selectivity for the beta-2 adrenergic receptor as Ki values were in the low nanomolar range (0.3 nM – 1.4 nM). Hence, radiolabeling of the respective candidates and further preclinical evaluations can be conducted in the near future.
Keywords (eng)
positron emission tomographyPETbeta-2 adrenergic receptorradioligand binding assaydrug targetingchemical synthesis
Keywords (deu)
Positronen-Emissions-TomographiePETbeta-2-AdrenozeptorRadioligandenbindungsassayDrug Targetingchemische Synthese
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1339493
Number of pages
104
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