Beiträge zur Synthese von Thioanaloga des Bumetanids

Arne Cierpka

You are here: University of Vienna PHAIDRA Detail o:1339969

Title (eng)

Parallel title (eng)

Contributions to syntheses of thioanalogues of bumetanide

Author

Arne Cierpka

Advisor

Thomas Erker

Assessor

Thomas Erker

Abstract (deu)

Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurden Derivate des Bumetanids synthetisiert, die eine erhöhte biologische Aktivität aufweisen sollten, wenn man sie zur Behandlung von neonataler Epilepsie einsetzt. Der Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter (NKCC1) in unreifen Neuronen soll von diesen Derivaten inhibiert werden. Die Blockade des Ionenkanals hat zur Folge, dass die intrazelluläre Chlorid-Konzentration sinkt. Dadurch wirkt die Öffnung des GABAA-Ionenkanals hyperpolarisierend anstatt exzitatorisch im neonatalen Nervensystem, wodurch epileptische Anfälle und Krämpfe verringert werden können. Insgesamt wurden 8 Derivate synthetisiert. Während die Verbindungen 1-7 zum selben Syntheseweg gehören, wurde bei Verbindung 8 ein ganzer anderer Ansatz versucht. Im Gegensatz zu Bumetanid mit der Sauerstofffunktion in Position 4, wurde diese in Verbindung 3-7 durch einen Schwefel als Heteroatom ersetzt, was die Wirksamkeit erhöhen könnte. Durch die Esterbildung aus der Carboxylgruppe konnte bei Verbindung 1 auch die Lipophilie erhöht werden. Ob die biologische Aktivität und auch die Lipophilie dieser Verbindungen ausreicht, um die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, wird sich erst nach weiteren in vitro und in vivo Testungen zeigen. Bei Verbindung 8 wurde anstelle des Thiophenols ein Anilin angebracht um in weiterer Folge das Molekül durch Cyclisierung zu rigidisieren. Diese Cyclisierung konnte jedoch trotz zahlreicher Versuche nicht umgesetzt werden.

Abstract (eng)

During this thesis, bumetanide derivates were synthesized, which should show a higher biological activity than bumetanide itself, when given as a treatment for neonatal epilepsy. The sodium-potassium-chloride cotransporter (NKCC1) in immature brain cells should be inhibited by these derivatives, lowering high intracellular chloride concentrations, because of reduced influx. As a result, the opening of the GABAA-ionic channel has no longer excitatory but hyperpolarizing effects in the neonatal brain. This would be expected to result in a lower risk for epileptic seizures and convulsions. A total number of 8 compounds were synthesized. While compound 1-7 belong to the same row of synthesis, compound 8 was a wholly different attempt using also compound 1 as an educt. Instead of the oxygen in Position 4 like in bumetanide, there is a sulfur as a different heteroatom in compounds 3-7 instead, which could potentially increase the efficacy. By generating an ester out of the carboxyl group in compound 1 the lipophilicity could also be increased. Further in vitro and in vivo testing will be necessary to assess if the biological activity as well as the lipophilicity is sufficient for penetrating the blood-brain-barrier. On compound 8 an aniline instead of a thiophenol was attached. Afterwards the attempt was to cyclisize the compound to achieve a higher rigidity. Despite numerous attempts this cyclization could not be performed.

Keywords (eng)

Neonatal epilepsybumetanideNKCC1

Keywords (deu)

Neonatale EpilepsieBumetanideNKCC1

Subject (deu)

Präparative Organische Chemie

Subject (deu)

Pharmazeutische Chemie

Type (deu)

Diplomarbeit

Persistent identifier

https://phaidra.univie.ac.at/o:1339969