Title (eng)
A 3D grid based tool kit for protein crystal structure ensemble analysis
Parallel title (deu)
Ein 3D-Gitterbasiertes Toolkit für die Analyse von Proteinkristallstruktur Ensembles
Parallel title (eng)
A 3D grid based tool kit for protein crystal structure ensemble analysis
Author
Sophie Weber
Advisor
Robert Konrat
Assessor
Robert Konrat
Abstract (deu)
Die Erforschung von Proteinkristallstrukturen trägt wesentlich zum Verständnis ihrer Funktionen und Wirkstoffdesign bei. Während die Analyse von einzelnen Kristallstrukturen, speziell für kleine chemische Verbindungen, eine gut etablierte Methode darstellt, sind manuelle Analysen von Protein Ensembles sehr zeitaufwändig. Seit in der pharmazeutischen Industrie eine Vielzahl and Protein-Ligand-Komplexen zur Verfügung stehen, sind Analysen von ganzen Protein Ensembles zur neuen Herausforderung im Bereich des strukturbasierten Wirkstoffdesigns
geworden. Darüber hinaus erzwingen häufige Mutationen in Bindungstaschen von onkogenen Proteinen zusätzlich das Erfordernis von schnellen Analysewerkzeugen.
In dieser Studie wurde ein Tool-Kit entwickelt, um die verfügbare Informationen in 3D-Strukturen von Proteinen auszuwerten. Die Visualisierung soll einen Überblick über die strukturellen Unterschiede geben und so beim Wirkstoffdesign helfen. 3-dimensionale Gitter (Grids)
sind das Hauptthema dieser Arbeit. ”Grids” werden durch Werte verschiedener Molekülsturktur-Eigenschaften definiert, die in einem 3D Gitter verteilt sind. Diese Eigenschaften können gespeichert und manipuliert werden, wie beispielsweise die potentielle Bindungsenergie von Protein-Ligand-Komplexen. Unter einer Vielzahl von Anwendungsbereichen von Grids in der medizinischen Chemie, sind Protein-Ligand-Interaktions ”Hot Spots” relevant für die Entwicklung von
Arzneistoffen. Diese Hot Spots sind berechnete potentielle Energien die Tendenzen von Proteinen zeigen einen Liganden zu binden und werden als klar umrissene Oberflächen dargestellt.
Diese Interaktions-Hot-Spots weisen auf Regionen hin die günstig sind um bestimmte Gruppen eines Liganden zu binden und ermöglichen die Bildung von Protein-Liganden Komplexen.
Das in dieser Arbeit präsentierte Tool-Kit ermöglicht Einblicke in Hot-Spots von Protein-Ligand-Interaktionen eines Ensembles und bietet dadurch neue Designmöglichkeiten für Arzneistoffe. Darüber hinaus ist der Algorithmus in der Lage, basierend auf einer neuen Kristallstruktur als Referenz, eine räumliche Auflösung relevanter Hot Spots zu ermöglichen. Diese Ergebnisse können mit Hilfe des Grid-Analyse-Skripts paarweise mit dem Ensemble verglichen werden. Des Weiteren bietet es zusätzliche Informationen zur visuellen und qualitativen Analyse von 3D-Grids. Die berechneten Energiedifferenzen (Unähnlichkeit) und Ähnlichkeitswerte helfen dabei, Wissenszuwachs zu evaluieren und werden in Heatmaps dargestellt.
Abstract (eng)
The evaluation of protein crystal structures is crucial for understanding protein function and drug development. The analysis of single crystal structures is well established, especially for small chemical compounds. In contrast, visualising and aggregating the relevant information of
the variety of whole protein ensembles is still rare and time consuming to perform manually.
Since a plethora of protein-ligand complex structures are available in pharmaceutical industry, the analysis of protein crystal structure ensembles has become a new task in the field of drug
design. Furthermore, frequent mutations in the binding site of oncogenic targets additionally enhances the requirement for fast analysis tools.
In this study, a tool kit to rapidly access and exploit the available 3D structural knowledge was developed. The visualisation and qualitative analysis provides an overview of structural differences and should help to drive decisions for drug design. Grid maps are the main topic of this thesis. They are defined by values of certain structural properties distributed on a 3D grid. Thus, properties can be stored and manipulated, such as potential binding energies of protein-ligand complexes. Among the possible applications of grids in medical chemistry, protein-ligand interaction ”hot spots” are relevant for rational design of new compounds. Hot spots are calculated potential energies, indicating high propensity of a target protein for compound binding, and can be represented as contour surfaces. These interaction hot spots define favourable regions
for binding of certain compound features and are crucial to form protein-ligand complexes.
The tool kit presented in this thesis provides insight into interaction hot spots of protein-ligand complex ensembles and thus it offers new compound design opportunities. The algorithm is able to extract single hot spots according to a new crystal structure as reference, enabling
a spatial resolution of relevant hot spots. These results can be compared pairwise with an ensemble applying the grid analysis script. In addition, it provides combined information of visual and qualitative analysis of 3D grid maps. A heat map representation of the calculated energy differences and similarities assists to evaluate the knowledge gain.
Keywords (eng)
structure based drug design3D grid analysisprotein-ligand interaction hot spotssoftware engineering
Keywords (deu)
strukturbasiertes Wirkstoffdesign3D-Gitter AnalyseProtein-Ligand-Interaktions Hot SpotsSoftwareentwicklung
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1344416
rdau:P60550 (deu)
ix, 40 Seiten
Number of pages
50
Study plan
Masterstudium Molekulare Biologie
[UA]
[066]
[834]
Association (deu)
Title (eng)
A 3D grid based tool kit for protein crystal structure ensemble analysis
Parallel title (deu)
Ein 3D-Gitterbasiertes Toolkit für die Analyse von Proteinkristallstruktur Ensembles
Parallel title (eng)
A 3D grid based tool kit for protein crystal structure ensemble analysis
Author
Sophie Weber
Abstract (deu)
Die Erforschung von Proteinkristallstrukturen trägt wesentlich zum Verständnis ihrer Funktionen und Wirkstoffdesign bei. Während die Analyse von einzelnen Kristallstrukturen, speziell für kleine chemische Verbindungen, eine gut etablierte Methode darstellt, sind manuelle Analysen von Protein Ensembles sehr zeitaufwändig. Seit in der pharmazeutischen Industrie eine Vielzahl and Protein-Ligand-Komplexen zur Verfügung stehen, sind Analysen von ganzen Protein Ensembles zur neuen Herausforderung im Bereich des strukturbasierten Wirkstoffdesigns
geworden. Darüber hinaus erzwingen häufige Mutationen in Bindungstaschen von onkogenen Proteinen zusätzlich das Erfordernis von schnellen Analysewerkzeugen.
In dieser Studie wurde ein Tool-Kit entwickelt, um die verfügbare Informationen in 3D-Strukturen von Proteinen auszuwerten. Die Visualisierung soll einen Überblick über die strukturellen Unterschiede geben und so beim Wirkstoffdesign helfen. 3-dimensionale Gitter (Grids)
sind das Hauptthema dieser Arbeit. ”Grids” werden durch Werte verschiedener Molekülsturktur-Eigenschaften definiert, die in einem 3D Gitter verteilt sind. Diese Eigenschaften können gespeichert und manipuliert werden, wie beispielsweise die potentielle Bindungsenergie von Protein-Ligand-Komplexen. Unter einer Vielzahl von Anwendungsbereichen von Grids in der medizinischen Chemie, sind Protein-Ligand-Interaktions ”Hot Spots” relevant für die Entwicklung von
Arzneistoffen. Diese Hot Spots sind berechnete potentielle Energien die Tendenzen von Proteinen zeigen einen Liganden zu binden und werden als klar umrissene Oberflächen dargestellt.
Diese Interaktions-Hot-Spots weisen auf Regionen hin die günstig sind um bestimmte Gruppen eines Liganden zu binden und ermöglichen die Bildung von Protein-Liganden Komplexen.
Das in dieser Arbeit präsentierte Tool-Kit ermöglicht Einblicke in Hot-Spots von Protein-Ligand-Interaktionen eines Ensembles und bietet dadurch neue Designmöglichkeiten für Arzneistoffe. Darüber hinaus ist der Algorithmus in der Lage, basierend auf einer neuen Kristallstruktur als Referenz, eine räumliche Auflösung relevanter Hot Spots zu ermöglichen. Diese Ergebnisse können mit Hilfe des Grid-Analyse-Skripts paarweise mit dem Ensemble verglichen werden. Des Weiteren bietet es zusätzliche Informationen zur visuellen und qualitativen Analyse von 3D-Grids. Die berechneten Energiedifferenzen (Unähnlichkeit) und Ähnlichkeitswerte helfen dabei, Wissenszuwachs zu evaluieren und werden in Heatmaps dargestellt.
Abstract (eng)
The evaluation of protein crystal structures is crucial for understanding protein function and drug development. The analysis of single crystal structures is well established, especially for small chemical compounds. In contrast, visualising and aggregating the relevant information of
the variety of whole protein ensembles is still rare and time consuming to perform manually.
Since a plethora of protein-ligand complex structures are available in pharmaceutical industry, the analysis of protein crystal structure ensembles has become a new task in the field of drug
design. Furthermore, frequent mutations in the binding site of oncogenic targets additionally enhances the requirement for fast analysis tools.
In this study, a tool kit to rapidly access and exploit the available 3D structural knowledge was developed. The visualisation and qualitative analysis provides an overview of structural differences and should help to drive decisions for drug design. Grid maps are the main topic of this thesis. They are defined by values of certain structural properties distributed on a 3D grid. Thus, properties can be stored and manipulated, such as potential binding energies of protein-ligand complexes. Among the possible applications of grids in medical chemistry, protein-ligand interaction ”hot spots” are relevant for rational design of new compounds. Hot spots are calculated potential energies, indicating high propensity of a target protein for compound binding, and can be represented as contour surfaces. These interaction hot spots define favourable regions
for binding of certain compound features and are crucial to form protein-ligand complexes.
The tool kit presented in this thesis provides insight into interaction hot spots of protein-ligand complex ensembles and thus it offers new compound design opportunities. The algorithm is able to extract single hot spots according to a new crystal structure as reference, enabling
a spatial resolution of relevant hot spots. These results can be compared pairwise with an ensemble applying the grid analysis script. In addition, it provides combined information of visual and qualitative analysis of 3D grid maps. A heat map representation of the calculated energy differences and similarities assists to evaluate the knowledge gain.
Keywords (eng)
structure based drug design3D grid analysisprotein-ligand interaction hot spotssoftware engineering
Keywords (deu)
strukturbasiertes Wirkstoffdesign3D-Gitter AnalyseProtein-Ligand-Interaktions Hot SpotsSoftwareentwicklung
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1344417
Number of pages
50
Association (deu)
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