Title (eng)
Role of excitatory lateral parabrachial nucleus to central amygdala pathway in persistent anxiety in a rat neuropathic pain model
Parallel title (deu)
Rolle der exzitatorischen Nervenbahn vom lateralen parabrachialen Kern zur zentralen Amygdala in persistenten Angstzuständen in einem Rattenmodell für neuropathischen Schmerz
Author
Manuel Weninger
Advisor
Ryuichi Shigemoto
Assessor
Ryuichi Shigemoto
Abstract (deu)
Neuropathischer Schmerz und damit verbundene Stimmungs- und Angststörungen betreffen Millionen von Menschen. Die zugrundeliegenden Zellmechanismen konnten bisher nicht völlig geklärt werden, aber synaptische Potenzierung nozizeptiver Nervenbahnen scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese von neuropathischen Schmerzen und den damit verbundenen psychologischen Störungen zu spielen. Als Teil des limbischen Systems spielt die hochplastische Amygdala eine Schlüsselrolle in Emotion und emotionalem Gedächtnis. Der zentrale Kern der Amygdala (CeA), speziell der laterokapsulare Teil (CeC), integriert nozizeptiven Input aus dem lateralen parabrachialen Kern (LPB) und polymodalen sensorischen Input aus dem basolateralen Kern der Amygdala (BLA) und versieht die Schmerzerfahrung mit einer emotionalen Komponente. Beide Inputs werden beispielsweise bei peripherer Nervenligation, die starke Schmerzen auslöst, aktiviert und verursachen persistente Angstzustände, die auch nach Abklingen der Schmerzen erhalten bleiben. In dieser Arbeit haben wir die Hypothese getestet, dass die exzitatorische LPB-CeC Nervenbahn, die eine Langzeitpotenzierung nach neuropathischem Schmerz aufweist, in diesen persistenten Angstzuständen involviert ist. Wir haben diese Nervenbahn in Ratten aus dem spinal nerve ligation release (SNLR) Modell für neuropathische Schmerzen mit Hilfe von designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) chemogenetisch inhibiert bzw. aktiviert. Männliche Ratten, die mit AAV1-CamKIIa-hM4D(Gi)-mCherry in den rechten LPB injiziert wurden, wurden den SNLR Operationen unterzogen, um Angstzustände auszulösen. Clozapin N-Oxid (CNO) wurde lokal an den LPB-CeC Nervenendigungen, welche die inhibitorische DREADD-Variante exprimierten, im rechten CeC appliziert und in weiterer Folge wurden Verhaltensänderungen in Open Field und Light/Dark-Transition Tests untersucht. Wir haben herausgefunden, dass hM4D(Gi)-vermittelte Inhibition von LPB-CeC Nervenendigungen nicht ausreicht, um Angstzustände im SNLR Modell zu lösen. Weiters haben wir den Effekt von chemogenetischer Aktivierung der LPB-CeC Nervenbahn durch AAV-vermittelter Expression der exzitatorischen DREADD-Variante hM3D(Gq) getestet und herausgefunden, dass dieser Ansatz nicht ausreicht, um ängstliches Verhalten auszulösen. Zusätzlich wurde ein immunohistochemischer Ansatz verwendet, um Zielzellpopulationen von eingehenden LPB-Fasern im CeC zu identifizieren. Wir haben festgestellt, dass LPB-Fasern korbähnliche Strukturen an SOM+ und PKCδ+ Zellen bilden.
Abstract (eng)
Neuropathic pain is frequently associated with mood and anxiety disorders, affecting millions of people. The underlying cellular mechanisms are still not entirely clear, but previous studies have demonstrated the importance of synaptic potentiation of nociceptive pathways in the pathogenesis of neuropathic pain and related psychological disorders. As a part of the limbic system the highly plastic amygdala plays a key role in emotion and emotional memory. The central nucleus of the amygdala (CeA), specifically the laterocapsular division (CeC), integrates nociceptive input from the lateral parabrachial nucleus (LPB) and polymodal sensory input from the basolateral amygdala (BLA), attaching emotional significance to the experience of pain. For example, severe pain induced by peripheral nerve ligation strongly activates both inputs and causes persistent anxiety even after pain relief. Here, we tested a hypothesis that the excitatory LPB-CeC pathway, which showed long-term potentiation after neuropathic pain, is involved in the persistent anxiety. We chemogenetically inhibited/activated the pathway by using designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) in a rat spinal nerve ligation release (SNLR) model. Male rats injected into the right LPB with AAV1-CamKIIa-hM4D(Gi)-mCherry underwent SNLR surgeries to induce states of anxiety. Clozapine N-oxide (CNO) was locally applied at LPB-CeC terminals expressing the inhibitory DREADD hM4D(Gi) in the right CeC and behavioral changes were examined in Open Field and Light/Dark-Transition tests. We found that hM4D(Gi)-mediated inhibition of LPB-CeC terminals was not sufficient to relieve anxiety in the SNLR model. We further tested the effect of chemogenetic activation of the LPB-CeC pathway by AAV-mediated expression of excitatory DREADD hM3D(Gq) and found this approach to be insufficient to induce anxious behavior. In addition, an immunohistochemical approach was used to identify target cell populations of incoming LPB fibers in the CeC and we found basket-like terminals of the LPB fibers on SOM+ and PKCδ+ cells.
Keywords (eng)
parabrachial nucleusamygdalaanxietyneuropathic painallodyniaspinal nerve L5 ligation releaselong-term potentiationDREADDSOMPKCδ
Keywords (deu)
parabrachialer KernAmygdalaAngstneuropathischer SchmerzAllodyniespinal nerve L5 ligation releaseLangzeitpotenzierungDREADDSOMPKCδ
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1350656
rdau:P60550 (deu)
vi, 36 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Number of pages
48
Association (deu)
Title (eng)
Role of excitatory lateral parabrachial nucleus to central amygdala pathway in persistent anxiety in a rat neuropathic pain model
Parallel title (deu)
Rolle der exzitatorischen Nervenbahn vom lateralen parabrachialen Kern zur zentralen Amygdala in persistenten Angstzuständen in einem Rattenmodell für neuropathischen Schmerz
Author
Manuel Weninger
Abstract (deu)
Neuropathischer Schmerz und damit verbundene Stimmungs- und Angststörungen betreffen Millionen von Menschen. Die zugrundeliegenden Zellmechanismen konnten bisher nicht völlig geklärt werden, aber synaptische Potenzierung nozizeptiver Nervenbahnen scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese von neuropathischen Schmerzen und den damit verbundenen psychologischen Störungen zu spielen. Als Teil des limbischen Systems spielt die hochplastische Amygdala eine Schlüsselrolle in Emotion und emotionalem Gedächtnis. Der zentrale Kern der Amygdala (CeA), speziell der laterokapsulare Teil (CeC), integriert nozizeptiven Input aus dem lateralen parabrachialen Kern (LPB) und polymodalen sensorischen Input aus dem basolateralen Kern der Amygdala (BLA) und versieht die Schmerzerfahrung mit einer emotionalen Komponente. Beide Inputs werden beispielsweise bei peripherer Nervenligation, die starke Schmerzen auslöst, aktiviert und verursachen persistente Angstzustände, die auch nach Abklingen der Schmerzen erhalten bleiben. In dieser Arbeit haben wir die Hypothese getestet, dass die exzitatorische LPB-CeC Nervenbahn, die eine Langzeitpotenzierung nach neuropathischem Schmerz aufweist, in diesen persistenten Angstzuständen involviert ist. Wir haben diese Nervenbahn in Ratten aus dem spinal nerve ligation release (SNLR) Modell für neuropathische Schmerzen mit Hilfe von designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) chemogenetisch inhibiert bzw. aktiviert. Männliche Ratten, die mit AAV1-CamKIIa-hM4D(Gi)-mCherry in den rechten LPB injiziert wurden, wurden den SNLR Operationen unterzogen, um Angstzustände auszulösen. Clozapin N-Oxid (CNO) wurde lokal an den LPB-CeC Nervenendigungen, welche die inhibitorische DREADD-Variante exprimierten, im rechten CeC appliziert und in weiterer Folge wurden Verhaltensänderungen in Open Field und Light/Dark-Transition Tests untersucht. Wir haben herausgefunden, dass hM4D(Gi)-vermittelte Inhibition von LPB-CeC Nervenendigungen nicht ausreicht, um Angstzustände im SNLR Modell zu lösen. Weiters haben wir den Effekt von chemogenetischer Aktivierung der LPB-CeC Nervenbahn durch AAV-vermittelter Expression der exzitatorischen DREADD-Variante hM3D(Gq) getestet und herausgefunden, dass dieser Ansatz nicht ausreicht, um ängstliches Verhalten auszulösen. Zusätzlich wurde ein immunohistochemischer Ansatz verwendet, um Zielzellpopulationen von eingehenden LPB-Fasern im CeC zu identifizieren. Wir haben festgestellt, dass LPB-Fasern korbähnliche Strukturen an SOM+ und PKCδ+ Zellen bilden.
Abstract (eng)
Neuropathic pain is frequently associated with mood and anxiety disorders, affecting millions of people. The underlying cellular mechanisms are still not entirely clear, but previous studies have demonstrated the importance of synaptic potentiation of nociceptive pathways in the pathogenesis of neuropathic pain and related psychological disorders. As a part of the limbic system the highly plastic amygdala plays a key role in emotion and emotional memory. The central nucleus of the amygdala (CeA), specifically the laterocapsular division (CeC), integrates nociceptive input from the lateral parabrachial nucleus (LPB) and polymodal sensory input from the basolateral amygdala (BLA), attaching emotional significance to the experience of pain. For example, severe pain induced by peripheral nerve ligation strongly activates both inputs and causes persistent anxiety even after pain relief. Here, we tested a hypothesis that the excitatory LPB-CeC pathway, which showed long-term potentiation after neuropathic pain, is involved in the persistent anxiety. We chemogenetically inhibited/activated the pathway by using designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) in a rat spinal nerve ligation release (SNLR) model. Male rats injected into the right LPB with AAV1-CamKIIa-hM4D(Gi)-mCherry underwent SNLR surgeries to induce states of anxiety. Clozapine N-oxide (CNO) was locally applied at LPB-CeC terminals expressing the inhibitory DREADD hM4D(Gi) in the right CeC and behavioral changes were examined in Open Field and Light/Dark-Transition tests. We found that hM4D(Gi)-mediated inhibition of LPB-CeC terminals was not sufficient to relieve anxiety in the SNLR model. We further tested the effect of chemogenetic activation of the LPB-CeC pathway by AAV-mediated expression of excitatory DREADD hM3D(Gq) and found this approach to be insufficient to induce anxious behavior. In addition, an immunohistochemical approach was used to identify target cell populations of incoming LPB fibers in the CeC and we found basket-like terminals of the LPB fibers on SOM+ and PKCδ+ cells.
Keywords (eng)
parabrachial nucleusamygdalaanxietyneuropathic painallodyniaspinal nerve L5 ligation releaselong-term potentiationDREADDSOMPKCδ
Keywords (deu)
parabrachialer KernAmygdalaAngstneuropathischer SchmerzAllodyniespinal nerve L5 ligation releaseLangzeitpotenzierungDREADDSOMPKCδ
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1350657
Number of pages
48
Association (deu)
License
Citable links
Other links
Managed by
Details
Metadata
Export formats
Universitätsring 1, 1010 Wien | T
T +43-1-4277-0