Das maligne Melanom stellt weltweit eine der aggressivsten und häufigsten Krebsarten mit steigender Inzidenz dar. Bei seiner Entstehung spielen sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse eine wesentliche Rolle. Erhöhte IL-6 Plasma Spiegel können sowohl bei entzündlichen Prozessen, als auch bei verschiedenen Krebsarten festgestellt werden und stehen in Zusammenhang mit einer schlechteren Prognose des Melanoms Auch in vitro werden in metastasierenden Melanom Zelllinien erhöhte IL-6 Spiegel gefunden IL-6 ist ein wichtiges Zytokin, welches über den IL-6 Rezeptor und dem Signal übertragenden Glykoprotein Gp130 verschiedene Signalwege beeinflusst. Preliminäre Studien haben gezeigt, dass das Cholesterin-senkende Medikament Simvastatin stadienabhängig die Glykosylierung von Gp130 in Melanomzellen reduziert. Es stellte sich somit die Frage, ob die Reduktion der Glykosylierung von Gp130 zu einer veränderten Signaltransduktion in Melanomzellen führt. In fünf verschiedenen Melanomzelllinien unterschiedlicher Wachstumsstadien konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Tunicamycin wesentlich den Glykosylierungsstatus von Gp130 reduziert, was Simvastatin verstärkt in metastasierenden Melanomzellen macht. Während unter Tunicamycin verhindert gänzlich die Aktivierung von Stat3 in allen Melanomzellen, wo hingegen Simvastatin dies hauptsächlich in metastasierenden Melanomzellen macht. Die Kinetik der Inaktivierung von Stat3 ist konkordant mit der Reduzierung der Glykosylierung in Gp130 und führt mit Tunicamycin zu einer gleichzeitigen Aktivierung von ERK1/2, NFkB und einer beginnenden Apoptose, welche durch Degradation des Apoptosemarkers PARP nachgewiesen wurde. Unter Simvastatin Behandlung waren diese Effekte vor allem in metastasierenden Melanomzellen beobachtbar. Zusammenfassend kann man festhalten, dass die Reduktion der Glykosylierung von Gp130 die endogene Aktivierung nachgeschaltener Signalwege beeinflusst und auf diese Weise eine pro-apoptotische Situation schafft. Die stadienabhängigen Effekte von Simvastatin zeigen, dass eine pharmakologische und damit eine therapeutische Regulation dieser Signalwege möglich ist.

The malignant melanoma is one of the most common and aggressive cancers in the world with rising incidence. Genetic factors and environmental influences play an important role in its formation. Elevated IL-6 plasma levels can be detected in inflammatory processes and different cancers and correlate with bad prognosis of melanoma. Elevated IL-6 plasma levels could also be detected in metastatic cell lines in vitro. IL-6 is an important cytokine, which has an influence on different signaling pathways through the IL-6 Receptor and the signal transducing Glycoprotein GP130. Preliminary studies have proven, that the Cholesterol lowering drug Simvastatin reduces the Glycosylation of GP130 in melanoma cells, in a stage dependent manner. The question was, if reduction of glycosylation of Gp130 leads to a changed signal transduction in melanoma cells. In five melanoma cell lines from different stages it could be observed that treatment with tunicamycin significantly reduced the glycosylation status of Gp130, which simvastatin has already increasingly shown in the metastatic cells. Tunicamycin prevents the activation of Stat3 altogether, whereas simvastatin mainly does this in the metastatic cells. The kinetic of inactivation of Stat3, is unanimously with the reduction of glycosylation in Gp130 and with tunicamycin it simultaneously leads to activation of ERK1/2, NFkB and a beginning of apoptosis, which could be detected through degradation of the marker of apoptosis PARP. Using simvastatin treatment, these effects could be mainly observed in the metastatic cells. In summary one can see, that the reduction of glycosylation of Gp130 influences the endogenous activation of downstream signaling pathways and creates a proapoptotic situation in this way. The stage dependent effects of simvastatin reveal, that a pharmacological and thus a therapeutic regulation of these signaling pathways is possible.