Title (eng)
Structure-based analysis of targets involved in multiple myeloma
Parallel title (deu)
Strukturbasierte Analyse von Zielstrukturen im Multiplen Myelom
Author
Melissa Anna Leopold
Advisor
Gerhard Ecker
Co-Advisor
Claire Colas
Assessor
Gerhard Ecker
Abstract (deu)
Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Diese Krebserkrankung ist gekennzeichnet durch eine unkontrollierte Vermehrung von Plas- mazellen, die wichtige Antikörper-produzierende Zellen des Immunsystems darstellen. Bis zum heutigen Tag ist das multiple Myelom zwar behandelbar, aber immer noch unheilbar. Die Überlebensraten reichen von ein paar Monaten bis zu mehr als 10 Jahren, abhängig von der Zellbiologie des Myeloms und individuellen Risikofaktoren jedes Patienten.
Eine vorhergehende Arbeit zu diesem Thema offenbarte ein neues Netzwerk-Modell von 17 Proteinen, die in ein Hochrisiko-Myelom involviert sind, das sich durch Fortschreiten der Erkrankung oder Tod des Patienten innerhalb von 1,5 Jahren auszeichnet.
Das Ziel dieser Arbeit war eine struktur-basierte Analyse von den erwähnten 17 Ziel- strukturen mit computergestützten Methoden. Unser Hauptaugenmerk lag auf PKMYT1, einer Kinase, die an der Zellzyklus-Regulation teilnimmt. Mithilfe einer Röntgenstruktur von PKMYT1 in Komplex mit einem bereits bekannten Inhibitor aus der Proteindatenbank (PDB) generierten wir ein Pharmakophormodell und benutzten es, um eine manuell erstellte Datenbank aus bereits zugelassenen, zurückgezogenen und experimentellen Wirkstoffen zu durchsuchen, um dadurch neue Inhibitoren zu finden.
Die resultierenden Verbindungen der Datenbanksuche wurden zurück in die Proteinstruktur von PKMYT1 gedockt und wir waren in der Lage, acht der Strukturen als potentielle Inhibitoren für unser Protein vorherzusagen. Alle finalen Verbindungen sind experimentelle Wirkstoffe, das heißt, sie wurden nur präklinisch getestet. Ein anschließender in-vitro Test zur Überprüfung unserer Vorhersage steht noch aus.
Abstract (eng)
Multiple myeloma is a malignant disease of the hematopoietic system. The cancerous disease is characterized by an uncontrolled proliferation of plasma cells, an important antibody-producing cell type of the immune system. Until this day, multiple myeloma is treatable, but still incurable. Surviving rates range from a few months to more than ten years, depending on myeloma cell biology and individual risk factors of each patient.1 Previous work on this topic revealed a pathway of seventeen target genes involved in a high-risk multiple myeloma, which is defined by fast progression or death within 1,5 years.2
The aim of this thesis was a structure-based analysis of formerly mentioned targets by means of computational methods. Our main focus was on PKMYT1, a kinase involved in cell cycle regulation. With the help of an X-ray structure of PKMYT1 complexed with a known inhibitor from the Protein Data Bank, we generated a pharmacophore model and used it to screen a manually curated database of approved, withdrawn, and experimental drugs of the platform Drugbank, in order to find new inhibitors.
The output of this screening was docked into the PKMYT1 protein structure and we were able to predict eight compounds as potential inhibitors for our target. All of the final compounds are experimental drugs, which means they are preclinically tested. A follow-up in-vitro test of the compounds is still pending.
Keywords (eng)
high-risk multiple myelomaPKMYT1kinase inhibitors
Keywords (deu)
Hochrisiko-Multiples MyelomPKMYT1Kinaseinhibitoren
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1353670
rdau:P60550 (deu)
58 Seiten: Illustrationen, Diagramme
Number of pages
59
Association (deu)
Title (eng)
Structure-based analysis of targets involved in multiple myeloma
Parallel title (deu)
Strukturbasierte Analyse von Zielstrukturen im Multiplen Myelom
Author
Melissa Anna Leopold
Abstract (deu)
Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Diese Krebserkrankung ist gekennzeichnet durch eine unkontrollierte Vermehrung von Plas- mazellen, die wichtige Antikörper-produzierende Zellen des Immunsystems darstellen. Bis zum heutigen Tag ist das multiple Myelom zwar behandelbar, aber immer noch unheilbar. Die Überlebensraten reichen von ein paar Monaten bis zu mehr als 10 Jahren, abhängig von der Zellbiologie des Myeloms und individuellen Risikofaktoren jedes Patienten.
Eine vorhergehende Arbeit zu diesem Thema offenbarte ein neues Netzwerk-Modell von 17 Proteinen, die in ein Hochrisiko-Myelom involviert sind, das sich durch Fortschreiten der Erkrankung oder Tod des Patienten innerhalb von 1,5 Jahren auszeichnet.
Das Ziel dieser Arbeit war eine struktur-basierte Analyse von den erwähnten 17 Ziel- strukturen mit computergestützten Methoden. Unser Hauptaugenmerk lag auf PKMYT1, einer Kinase, die an der Zellzyklus-Regulation teilnimmt. Mithilfe einer Röntgenstruktur von PKMYT1 in Komplex mit einem bereits bekannten Inhibitor aus der Proteindatenbank (PDB) generierten wir ein Pharmakophormodell und benutzten es, um eine manuell erstellte Datenbank aus bereits zugelassenen, zurückgezogenen und experimentellen Wirkstoffen zu durchsuchen, um dadurch neue Inhibitoren zu finden.
Die resultierenden Verbindungen der Datenbanksuche wurden zurück in die Proteinstruktur von PKMYT1 gedockt und wir waren in der Lage, acht der Strukturen als potentielle Inhibitoren für unser Protein vorherzusagen. Alle finalen Verbindungen sind experimentelle Wirkstoffe, das heißt, sie wurden nur präklinisch getestet. Ein anschließender in-vitro Test zur Überprüfung unserer Vorhersage steht noch aus.
Abstract (eng)
Multiple myeloma is a malignant disease of the hematopoietic system. The cancerous disease is characterized by an uncontrolled proliferation of plasma cells, an important antibody-producing cell type of the immune system. Until this day, multiple myeloma is treatable, but still incurable. Surviving rates range from a few months to more than ten years, depending on myeloma cell biology and individual risk factors of each patient.1 Previous work on this topic revealed a pathway of seventeen target genes involved in a high-risk multiple myeloma, which is defined by fast progression or death within 1,5 years.2
The aim of this thesis was a structure-based analysis of formerly mentioned targets by means of computational methods. Our main focus was on PKMYT1, a kinase involved in cell cycle regulation. With the help of an X-ray structure of PKMYT1 complexed with a known inhibitor from the Protein Data Bank, we generated a pharmacophore model and used it to screen a manually curated database of approved, withdrawn, and experimental drugs of the platform Drugbank, in order to find new inhibitors.
The output of this screening was docked into the PKMYT1 protein structure and we were able to predict eight compounds as potential inhibitors for our target. All of the final compounds are experimental drugs, which means they are preclinically tested. A follow-up in-vitro test of the compounds is still pending.
Keywords (eng)
high-risk multiple myelomaPKMYT1kinase inhibitors
Keywords (deu)
Hochrisiko-Multiples MyelomPKMYT1Kinaseinhibitoren
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1353671
Number of pages
59
Association (deu)
License
Citable links
Other links
Managed by
Details
Metadata
Export formats
Universitätsring 1, 1010 Wien | T
T +43-1-4277-0