Abstract (deu)
Das opportunistische Pilzpathogen Candida glabrata kolonisiert häufig den Verdauungstrakt des Menschen und verursacht in immundefizienten Individuen (Krebserkrankung, HIV, Infektionen, Organtransplantate) lebensgefährliche systemische Infektionen. Diese sind, wegen langsamer Detektionsmöglichkeiten und der inherenten Resistenz des Pilzes gegen viele antimykotische Medikamente, mit einer hohen Todesrate von bis zu 40% verbunden. Viele Infektionen erfolgen während langer Krankenhausaufenthalte, deshalb ist es wichtig, mehr über diesen Krankheitserreger in Erfahrung zu bringen.
Typ I IFN beeinflussen die Bekämpfung von C. glabrata negativ, wobei der dafür verantwortliche molekulare Mechanismus nicht identifiziert werden konnte. Daher beschäftigt sich diese Arbeit mit den Auswirkungen von Type I IFN auf die Eisen- und Zinkhomeostase in Makrophagen. Diese Immunzellen, wichtig bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen, regulieren die Homeostase von Spurenelementen, die sowohl vom Wirt als auch vom Pathogen gebraucht werden.
In dieser Studie konnten wir zeigen, dass Typ I IFN Makrophagen durch die Dysregulation der wichtigsten Transkriptionsfaktoren dabei hindern, diese Mechanismen auszuführen. Die BACH1-Nrf2 Axe, verantwortlich für Eisenhomeostase, wird durch IFN-α und IFN-ß über JAK1 beeinflusst. Folglich verhindern Typ I IFN die Relokalisation von Eisen in infizierten Makrophagen, durch Dysregulation von Transportern (FPN1), und ermöglichen so erhöhte Eisenaufnahme durch den Pilz.
Des Weiteren limitieren Typ I IFN den Zinkintoxikationsprozess, durch die Modulation von pathogen-spezifisch aktivierten Zinktransportern (ZnT1, ZIP4 und ZIP14) und den Zink-bindenden Proteinen Methallothionein 1 und 2. Dieser geschwächte Verteidigungsmechanismus von Makrophagen gegen C. glabrata ist ausschlaggebend für eine verringerte Elimination der Pilzzellen während Infektionen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit die bedeutende Rolle von Eisen und Zink während C. glabrata Infektionen und die erhöhte Überlebensrate des Pilzes durch Dysregulierung dieser Spurenelemente durch Typ I IFN.