Zellen mit einer abnormalen Anzahl an Chromosomen werden als Aneuploide bezeichnet. Hohe Aneuploidieraten in Krebs korrelieren mit einer erhöhten Chromosomenfehlverteilung, der so genannten chromosomalen Instabilität (CIN). Ein hoher Grad an Aneuploidie und CIN ist mit Krebserkrankungen assoziert, welche gegen Behandlungen resistent sind. Obwohl Aneuploidie und CIN typischerweise das Zellwachstum beeinträchtigen, können sie bei Anpassung an selektiven Druck helfen. In dieser Arbeit haben wir sehr hohe Chromosomenmissegregationsraten in Hefe induziert, um zu bestimmen, wie sich die Zellen im Laufe der Zeit an CIN anpassen. Wir haben festgestellt, dass die Anpassung zunächst durch viele verschiedene individuelle chromosomale Aneuploidien erfolgt. Interessanterweise erwerben die angepassten Hefestämme komplexe Karyotypen mit spezifischen Teilmengen der vorteilhaften aneuploiden Chromosomen. Diese komplexen Aneuploidiemuster werden durch synthetische genetische Wechselwirkungen zwischen einzelnen Chromosomenanomalien gesteuert, die wir als Chromosomenkopienzahlinteraktionen (CCNIs) bezeichnen. Mit genügend Zeit konvergieren unterschiedliche karyotypische Muster in verschiedenen Hefepopulationen zu einem komplexen aneuploiden Zustand. Überraschenderweise gehen einige zunächst vorteilhafte chromosomale Aneuploidien schließlich durch negative CCNIs mit noch vorteilhafteren Kombinationen verloren. Zusammen zeigen unsere Ergebnisse, wie sich Zellen anpassen, indem sie spezifische komplexe aneuploide Karyotypen in Gegenwart von CIN erhalten.

Cells that contain an abnormal number of chromosomes are called aneuploid. High rates of aneuploidy in cancer are correlated with an increased frequency of chromosome missegregation, termed chromosomal instability (CIN). High levels of aneuploidy and CIN are both associated with cancers that are resistant to treatment. Although aneuploidy and CIN are typically detrimental to cell growth, they can aid in adaptation to selective pressures. Here, we induced extremely high rates of chromosome missegregation in yeast to determine how cells adapt to CIN over time. We find that adaptation to CIN initially occurs through many different individual chromosomal aneuploidies. Interestingly, the adapted yeast strains acquire complex karyotypes with specific subsets of the beneficial aneuploid chromosomes. These complex aneuploidy patterns are governed by synthetic genetic interactions between individual chromosomal abnormalities, which we refer to as chromosome copy number interactions (CCNIs). Given enough time, distinct karyotypic patterns in separate yeast populations converge on a refined complex aneuploid state. Surprisingly, some chromosomal aneuploidies that provided an advantage early on in adaptation are eventually lost due to negative CCNIs with even more beneficial aneuploid chromosome combinations. Together, our results show how cells adapt by obtaining specific complex aneuploid karyotypes in the presence of CIN.