Title (deu)
Synthese und biologische Evaluierung Ellipticin- und Calothrixin-analoger Derivate mit zytotoxischer Wirkung
Author
Markus Tarnai
Advisor
Helmut Spreitzer
Assessor
Helmut Spreitzer
Abstract (deu)
Mitoxantron ist ein potentes Zytostatikum mit erheblichen Nebenwirkungen. Auf der Suche nach Verbindungen ohne Kardiotoxizität wurde 1994 der Wirkstoff Pixantron synthetisiert und 2012 zugelassen. Strukturell wurde ein bioisosterer Austausch des π-Elektronenmangel-Aromaten vorgenommen. Aufgrund dieser Beobachtung wurde am Department für pharmazeutische Chemie der Universität Wien ein Forschungsprojekt gestartet, welches die weitere Strukturoptimierung dieser Leitstruktur im Fokus hatte. Durch weitere bioisostere Modifikationen und Derivatisierung mit diversen funktionellen Seitenketten entstand die Verbindung Dimethylaminoethyl- Isoellipticinchinon als zytotoxisch wirkstarkes Analogon des Naturstoffs Ellipticin. Der durch Benzoanellierung entstandene Pentazyklus entspricht dem Naturstoff Calothrixin. Diese Ringerweiterung zeigte generell eine negative Auswirkung auf die zytotoxische Potenz. Der natürliche Wirkstoff Calothrixin A zeichnet sich durch eine Oxidation des Stickstoffes im Ring D aus. Diese Modifikation wurde ebenfalls auf den Tetrazyklus Ellipticinchinon angewandt. Bei beiden Grundkörpersystemen führte dies zu einer erheblichen Wirkungssteigerung. Als wirkstärkste Seitenketteneinheit erwies sich die basische Struktur Dimethylaminoethyl. Im Zuge der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass wasserstoffbrückenbildende oder alkylierende Funktionen keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber basisch substituierten Seitenketten bringen. Hinsichtlich der Linkerlänge wurde ersichtlich, dass eine Homologisierung auf drei Kohlenstoffatome für diese funktionelle Gruppe am effektivsten ist. Sämtliche ausstehenden Modifikationen der tetra- und pentazyklischen Grundkörperstruktur wurden durchgeführt und hinsichtlich ihrer Struktur-Wirkungsbeziehung untersucht. Parallel zur Synthesearbeit wurden die entstandenen Verbindungen mittels XTT-Zytotoxizitäts-Assay an der Kolonkarzinomzelllinie SW480 getestet. Abschließend wurden die potentesten Grundkörperstrukturen mit den stärksten Seitenketten verknüpft. Es entstanden sechs hochaktive Substanzen, die sich für weitere Untersuchungen an verschiedensten Tumorzelllinien und hinsichtlich Toxizität durchaus qualifizieren.
Keywords (deu)
Synthesezytotoxische VerbindungenZellviabilitätstests
Subject (deu)
Type (deu)
Extent (deu)
472 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Number of pages
478
Study plan
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (Dissertationsgebiet: Pharmazie)
[UA]
[796]
[610]
[449]
Members (1)
Title (deu)
Synthese und biologische Evaluierung Ellipticin- und Calothrixin-analoger Derivate mit zytotoxischer Wirkung
Author
Markus Tarnai
Abstract (deu)
Mitoxantron ist ein potentes Zytostatikum mit erheblichen Nebenwirkungen. Auf der Suche nach Verbindungen ohne Kardiotoxizität wurde 1994 der Wirkstoff Pixantron synthetisiert und 2012 zugelassen. Strukturell wurde ein bioisosterer Austausch des π-Elektronenmangel-Aromaten vorgenommen. Aufgrund dieser Beobachtung wurde am Department für pharmazeutische Chemie der Universität Wien ein Forschungsprojekt gestartet, welches die weitere Strukturoptimierung dieser Leitstruktur im Fokus hatte. Durch weitere bioisostere Modifikationen und Derivatisierung mit diversen funktionellen Seitenketten entstand die Verbindung Dimethylaminoethyl- Isoellipticinchinon als zytotoxisch wirkstarkes Analogon des Naturstoffs Ellipticin. Der durch Benzoanellierung entstandene Pentazyklus entspricht dem Naturstoff Calothrixin. Diese Ringerweiterung zeigte generell eine negative Auswirkung auf die zytotoxische Potenz. Der natürliche Wirkstoff Calothrixin A zeichnet sich durch eine Oxidation des Stickstoffes im Ring D aus. Diese Modifikation wurde ebenfalls auf den Tetrazyklus Ellipticinchinon angewandt. Bei beiden Grundkörpersystemen führte dies zu einer erheblichen Wirkungssteigerung. Als wirkstärkste Seitenketteneinheit erwies sich die basische Struktur Dimethylaminoethyl. Im Zuge der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass wasserstoffbrückenbildende oder alkylierende Funktionen keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber basisch substituierten Seitenketten bringen. Hinsichtlich der Linkerlänge wurde ersichtlich, dass eine Homologisierung auf drei Kohlenstoffatome für diese funktionelle Gruppe am effektivsten ist. Sämtliche ausstehenden Modifikationen der tetra- und pentazyklischen Grundkörperstruktur wurden durchgeführt und hinsichtlich ihrer Struktur-Wirkungsbeziehung untersucht. Parallel zur Synthesearbeit wurden die entstandenen Verbindungen mittels XTT-Zytotoxizitäts-Assay an der Kolonkarzinomzelllinie SW480 getestet. Abschließend wurden die potentesten Grundkörperstrukturen mit den stärksten Seitenketten verknüpft. Es entstanden sechs hochaktive Substanzen, die sich für weitere Untersuchungen an verschiedensten Tumorzelllinien und hinsichtlich Toxizität durchaus qualifizieren.
Keywords (deu)
Synthesezytotoxische VerbindungenZellviabilitätstests
Subject (deu)
Type (deu)
Number of pages
478