Diese Masterarbeit beschätftigt sich mit der Analyse der Inhibierung des humanen Gallensäure-Exporters, kurz bezeichnet BSEP (bile salt export pump). Dieser ABC-Transporter wurde in der Vergangenheit mit schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden assoziiert, die oftmals erst in fortgeschrittenen klinischen Studien oder nach Markteinführung erkannt werden. Erkenntnisse über die molekularen Zusammenhänge, die zu einer Inhibierung des Transporters und damit zu einer beeinträchtigten Transportaktivität führen, wären äußerst wertvoll für die Arzneistoffforschung. Datenbasierte Experimente, wie molekulare Deskriptorberechnungen und Clusteringmethoden, wurden implementiert, um strukturelle Unterschiede zwischen Inhibitoren und Nicht-Inhibitoren auszumachen. Die Datenanalyse zeigte eine signifikante Korrelation zwischen höherer Lipophilie und höherem Molekulargewicht und erhöhter Inhibierungsaktivität. Diese Trends unterstreichen bereits gefundene Resultate in Literaturquellen. Zusätzliche Deskriptoren, die mit Inhibierung des Transporters in Zusammenhang gebracht wurden, inkludieren höheres molares Brechungsvermögen, höhere Flexibilität und Wasserstoffbrückenakzeptoren. Die im April 2020 veröffentlichte Apostruktur wurde zur Detektion möglicher Bindungstaschen und in weiterer Folge zur Analyse wichtiger Ligand-Protein-Interaktionen herangezogen. In dieser Arbeit wird eine mögliche orthosterische Bindungstasche vorgestellt, die vielversprechende Posen mit dem natürlichen Substrat Taurocholsäure und einer Gruppe von Inhibitoren, die eine Sulfonamid-Einheit aufweisen. Aminosäuren, die Wechselwirkungen mit dem Liganden zeigen, inkludieren den Wasserstoffbrückenakzeptor Lys30, hydrophobe Reste wie Ile245, Val248, Ile367, Ala370 und Leu371, sowie die aromatischen Reste Phe20, Phe334, Trp330 und Tyr337. Um die vorliegende Hypothese zu validieren, müssen weitere in silico sowie in vitro Untersuchungen durchgeführt werden.

This master thesis focusses on a data-based and structure-based approach for the better understanding of the inhibition of the human bile salt export pump. The DILI-associated ABC transporter plays an important role in drug discovery and development since numerous drugs are discontinued in late clinical trials or withdrawn from market due to liver toxicity. Therefore, insights into molecular patterns causing inhibition and consequently impaired transport activity of BSEP would be of great benefit. Data-based experiments such as molecular descriptor calculations and clustering methods were implemented in the attempt of finding structural features differentiating inhibitors and non-inhibitors. The data analysis showed a correlation between higher lipophilicity and higher molecular weights and increased inhibitory activity. These trends support previous literature findings. Additional descriptors, that were implicated in elevated inhibitory potential include higher molar refractivity values, higher flexibility and hydrogen-bond accepting properties. Due to the release of the apo structure of the transporter in April 2020, structure-based investigations such as binding pocket detection and identification of important ligand features and ligand-protein interactions could be conducted. This thesis presents a possible orthosteric binding pocket with promising poses of the natural substrate taurocholate and a subgroup of inhibitors containing a sulfonamide moiety. Residues involved in protein-ligand interactions include the hydrogen bond donor Lys30, the hydrophobic residues Ile245, Val248, Ile367, Ala370 and Leu371, as well as aromatic residues such as Phe20, Phe334, Trp330 and Tyr337. Further in silico investigations and in vitro assays are necessary to support the proposed binding hypothesis.