Title (eng)
Development of phthiocol-based organometallics with anticancer properties
Parallel title (deu)
Entwicklung von Phthiocol-basierten organometallischer Verbindungen mit anitkrebs Eigenschaften
Author
Heiko Geisler
Advisor
Bernhard K. Keppler
Assessor
Ulrich Schatzschneider
Sanja R. Grgurić-Šipka
Abstract (deu)
Platinbasierte Verbindungen spielen eine zentrale Rolle im Kampf gegen Krebs. Allerdings sind starke Nebenwirkungen und Resistenzbildung ein Nachteil platinbasierter Therapien, weshalb Wissenschaftler nach alternativen metallbasierten Zytostatika suchen. Ru(II) Verbindungen, sogenannte organometallische „piano-stool“ Komplexe, haben in den letzten Jahrzehnten vielversprechende Ergebnisse in in vitro und in vivo Experimenten gezeigt. Die zugrundeliegende Geometrie erlaubt eine einfache Modifikation der Ligandensphäre und dadurch der (physiko-)chemischen und biologischen Eigenschaften. Frühere Studien untersuchten die Eigenschaften von Organoruthenium Phthiocol Komplexen in vitro und in vivo. Das erste Projekt beschreibt die Synthese von sieben zweizähnigen Komplexes mit verschiedenen Abgangsgruppen, Arenen und Metallzentren, deren Zytotoxizität in verschiedenen Krebszelllinien und Verhalten in Lösung untersucht wurden. Allerdings verringerte die Variation des Metallzentrums und Arens die Zytotoxizität und die berechneten Stabilitätskonstanten zeigten keine Steigerung der Stabilität. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Einfluss von stickstoffhaltigen Abgangsgruppen untersucht. Die Verwendung von 1,2-Azolen ermöglichte die in-situ Bildung eines dreizähnigen Komplexes mit erhöhter Stabilität in wässriger Lösung und ungewöhnlicher, hoher Zytotoxizität. Vertiefende Studien untersuchten die Stabilität in wässriger Lösung und den zugrundeliegenden Hydrolysemechanismus durch experimentelle und theoretische Untersuchungen. Diese zeigten, dass der induktive Effekt der Substituenten in Position drei die Hydrolysegeschwindigkeit steuert und Alkylketten die Hydrolyse verlangsamt. Trotz einer starken Zytotoxizität in Darmkrebszellen (SW480), wurde eine Verringerung der ROS-Bildung und das Fehlen von DNS-Wechselwirkungen beobachtet, was im Vergleich mit bereits etablierten Organometallverbindungen auf einen anderen Wirkmechanismus deutet.
Abstract (eng)
Platinum-based compounds play a major role in the fight against cancer. However, due to the occurrence of side effects and formation of resistances, researchers search for novel anticancer metallodrugs. Organometallic Ru(II) compounds with piano-stool configuration have shown promising results in vitro and in vivo. The pseudo-octahedral geometry allows straight-forward modification of the ligand sphere, which provides unique physicochemical and biological properties. An organoruthenium phthiocol complex has been investigated in vitro and in vivo. The first project of this thesis dealt with the synthesis of seven bidentate naphthoquinone complexes with different leaving groups, arenes and metal centers to evaluate their cytotoxicity in cancer cell lines and their solution chemistry. The variations led to reduced cytotoxicity and calculations have shown low stability in aqueous solution. Therefore, the effect of introducing N-donating leaving groups was investigated. The use of 1,2-azoles revealed in-situ formation of a tridentate ligand scaffold, which improved stability under biologically relevant conditions. Uncommon cytotoxicity profiles in cell cultures have been observed for a series of eight complexes feature phthiocol, Ru(II) or Os(II) metal centers, as well as different 1,2-diazoles. The third project focused on investigating stability and hydrolysis of tridentate naphthoquinone-based organometallics. In order to support experimental findings, DFT calculations were performed. It has been shown that the inductive effect of substituents in position three regulates the hydrolysis, where alkyl chains decelerated aquation. High cytotoxicity in SW480 cancer cells was observed; however, reduced ROS formation and the lack of DNA interactions indicated a different mode of action from established organometallics.
Keywords (eng)
Bioinorganic chemistryorganometallic chemistrynapthoquinonescancer treatmentruthenium arene complexestridenatediazoles
Keywords (deu)
Bioanorganische ChemieMetallorganische ChemieNaphthochinoneKrebstherapieRuthenium Arene KomplexeDreizähnigDiazole
Subject (deu)
Subject (deu)
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
Extent (deu)
VIII, 200 Seiten : Illustrationen
Number of pages
210
Study plan
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
[UA]
[796]
[605]
[419]
Association (deu)
Title (eng)
Development of phthiocol-based organometallics with anticancer properties
Parallel title (deu)
Entwicklung von Phthiocol-basierten organometallischer Verbindungen mit anitkrebs Eigenschaften
Author
Heiko Geisler
Abstract (deu)
Platinbasierte Verbindungen spielen eine zentrale Rolle im Kampf gegen Krebs. Allerdings sind starke Nebenwirkungen und Resistenzbildung ein Nachteil platinbasierter Therapien, weshalb Wissenschaftler nach alternativen metallbasierten Zytostatika suchen. Ru(II) Verbindungen, sogenannte organometallische „piano-stool“ Komplexe, haben in den letzten Jahrzehnten vielversprechende Ergebnisse in in vitro und in vivo Experimenten gezeigt. Die zugrundeliegende Geometrie erlaubt eine einfache Modifikation der Ligandensphäre und dadurch der (physiko-)chemischen und biologischen Eigenschaften. Frühere Studien untersuchten die Eigenschaften von Organoruthenium Phthiocol Komplexen in vitro und in vivo. Das erste Projekt beschreibt die Synthese von sieben zweizähnigen Komplexes mit verschiedenen Abgangsgruppen, Arenen und Metallzentren, deren Zytotoxizität in verschiedenen Krebszelllinien und Verhalten in Lösung untersucht wurden. Allerdings verringerte die Variation des Metallzentrums und Arens die Zytotoxizität und die berechneten Stabilitätskonstanten zeigten keine Steigerung der Stabilität. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Einfluss von stickstoffhaltigen Abgangsgruppen untersucht. Die Verwendung von 1,2-Azolen ermöglichte die in-situ Bildung eines dreizähnigen Komplexes mit erhöhter Stabilität in wässriger Lösung und ungewöhnlicher, hoher Zytotoxizität. Vertiefende Studien untersuchten die Stabilität in wässriger Lösung und den zugrundeliegenden Hydrolysemechanismus durch experimentelle und theoretische Untersuchungen. Diese zeigten, dass der induktive Effekt der Substituenten in Position drei die Hydrolysegeschwindigkeit steuert und Alkylketten die Hydrolyse verlangsamt. Trotz einer starken Zytotoxizität in Darmkrebszellen (SW480), wurde eine Verringerung der ROS-Bildung und das Fehlen von DNS-Wechselwirkungen beobachtet, was im Vergleich mit bereits etablierten Organometallverbindungen auf einen anderen Wirkmechanismus deutet.
Abstract (eng)
Platinum-based compounds play a major role in the fight against cancer. However, due to the occurrence of side effects and formation of resistances, researchers search for novel anticancer metallodrugs. Organometallic Ru(II) compounds with piano-stool configuration have shown promising results in vitro and in vivo. The pseudo-octahedral geometry allows straight-forward modification of the ligand sphere, which provides unique physicochemical and biological properties. An organoruthenium phthiocol complex has been investigated in vitro and in vivo. The first project of this thesis dealt with the synthesis of seven bidentate naphthoquinone complexes with different leaving groups, arenes and metal centers to evaluate their cytotoxicity in cancer cell lines and their solution chemistry. The variations led to reduced cytotoxicity and calculations have shown low stability in aqueous solution. Therefore, the effect of introducing N-donating leaving groups was investigated. The use of 1,2-azoles revealed in-situ formation of a tridentate ligand scaffold, which improved stability under biologically relevant conditions. Uncommon cytotoxicity profiles in cell cultures have been observed for a series of eight complexes feature phthiocol, Ru(II) or Os(II) metal centers, as well as different 1,2-diazoles. The third project focused on investigating stability and hydrolysis of tridentate naphthoquinone-based organometallics. In order to support experimental findings, DFT calculations were performed. It has been shown that the inductive effect of substituents in position three regulates the hydrolysis, where alkyl chains decelerated aquation. High cytotoxicity in SW480 cancer cells was observed; however, reduced ROS formation and the lack of DNA interactions indicated a different mode of action from established organometallics.
Keywords (eng)
Bioinorganic chemistryorganometallic chemistrynapthoquinonescancer treatmentruthenium arene complexestridenatediazoles
Keywords (deu)
Bioanorganische ChemieMetallorganische ChemieNaphthochinoneKrebstherapieRuthenium Arene KomplexeDreizähnigDiazole
Subject (deu)
Subject (deu)
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Type (deu)
Persistent identifier
Number of pages
210
Association (deu)
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