Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gehört zu einer großen Familie von Transmembran-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die das Überleben, die Vermehrung und das Wachstum von Zellen durch die Interaktion mit verschiedenen Adapterproteinen regulieren. Hier stellen wir Disabled 1 (Dab1), ein Protein, das für seine Rolle im Reelin-Signalweg bekannt ist, als neues Adapterprotein für den EGFR vor. Dab1 wurde schon immer als charakteristisches Adapterprotein für den Apolipoproteinrezeptor 2 (ApoER2) beschrieben, der die korrekte Schichtung des Kortex im embryonalen Gehirn steuert. Diese Arbeit zeigt, dass Dab1 auch in der Lage ist, an den aktivierten EGFR zu binden und von diesem phosphoryliert zu werden. Dab1 kolokalisiert mit dem EGFR und wird bei Stimulation mit EGF phosphoryliert. Diese Phosphorylierung ist von der Kinaseaktivität des EGFR abhängig und kann durch ATP-bindende Kassetteninhibitoren wie Gefitinib (Iressa), Neratinib oder durch genetische Hemmung der Kinasedomäne gehemmt werden. Darüber hinaus scheint das Vorhandensein von ApoER2 diesen Effekt zu hemmen, indem es die Phosphorylierung von Dab1 fast auf die Basiswerte reduziert. Dies ist ein Indiz dafür, dass ApoER2 und EGFR um die Bindung von Dab1 konkurrieren, was darauf hinweist, dass Dab1 Teil eines neuen Signalweges ist, der bei EGFR-Stimulation in Abwesenheit von ApoER2 induziert wird. Dieser Signalweg könnte an der Proliferation in Geweben beteiligt sein, denen ApoER2 fehlt, wie z. B. den Krypten des Dünndarms, und könnte eine Rolle im Krebszellwachstum spielen. Inhibierung dieses Signalweges könnte zu neuen Krebsbehandlungsmöglichkeiten beitragen, die auf ein Adapterprotein des EGFR, anstatt auf den Rezeptor selbst abzielen.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is part of a larger family of transmembrane receptor tyrosine kinases which regulate survival, proliferation, and growth of cells through the interaction with various adapter proteins. Here, the protein Disabled 1 (Dab1), known for its role in the Reelin signalling pathway, is introduced as a new adapter protein for EGFR. Dab1 has always been described as the signature adapter protein for the Apolipoprotein receptor 2 (ApoER2) which orchestrates the correct cortical layering in the embryonic brain. This work reveals that Dab1 is also able to bind and be phosphorylated by active EGFR. Dab1 co-localises with EGFR and is phosphorylated upon stimulation with EGF. This phosphorylation is dependent on the kinase activity of EGFR and can be inhibited via ATP-binding cassette inhibitors like Gefitinib (Iressa), Neratinib or via genetic inhibition of the kinase domain. Furthermore, presence of ApoER2 seems to inhibit this effect, reducing the phosphorylation of Dab1 to almost background levels. This could indicate that ApoER2 and EGFR are competing for Dab1 binding, pointing to Dab1 being part of a new pathway which is induced upon EGFR stimulation in absence of ApoER2. This pathway might be involved in proliferation in areas which are deprived of ApoER2, such as the crypts of the small intestine, and might play a role in cancer cell proliferation. Interference with this pathway might offer novel cancer treatment strategies by targeting an adapter protein of EGFR instead of the receptor