Abstract (deu)
Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gehört zu einer großen Familie von Transmembran-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die das Überleben, die Vermehrung und das Wachstum von Zellen durch die Interaktion mit verschiedenen Adapterproteinen regulieren. Hier stellen wir Disabled 1 (Dab1), ein Protein, das für seine Rolle im Reelin-Signalweg bekannt ist, als neues Adapterprotein für den EGFR vor. Dab1 wurde schon immer als charakteristisches Adapterprotein für den Apolipoproteinrezeptor 2 (ApoER2) beschrieben, der die korrekte Schichtung des Kortex im embryonalen Gehirn steuert. Diese Arbeit zeigt, dass Dab1 auch in der Lage ist, an den aktivierten EGFR zu binden und von diesem phosphoryliert zu werden. Dab1 kolokalisiert mit dem EGFR und wird bei Stimulation mit EGF phosphoryliert. Diese Phosphorylierung ist von der Kinaseaktivität des EGFR abhängig und kann durch ATP-bindende Kassetteninhibitoren wie Gefitinib (Iressa), Neratinib oder durch genetische Hemmung der Kinasedomäne gehemmt werden. Darüber hinaus scheint das Vorhandensein von ApoER2 diesen Effekt zu hemmen, indem es die Phosphorylierung von Dab1 fast auf die Basiswerte reduziert. Dies ist ein Indiz dafür, dass ApoER2 und EGFR um die Bindung von Dab1 konkurrieren, was darauf hinweist, dass Dab1 Teil eines neuen Signalweges ist, der bei EGFR-Stimulation in Abwesenheit von ApoER2 induziert wird. Dieser Signalweg könnte an der Proliferation in Geweben beteiligt sein, denen ApoER2 fehlt, wie z. B. den Krypten des Dünndarms, und könnte eine Rolle im Krebszellwachstum spielen. Inhibierung dieses Signalweges könnte zu neuen Krebsbehandlungsmöglichkeiten beitragen, die auf ein Adapterprotein des EGFR, anstatt auf den Rezeptor selbst abzielen.