Der Prozess der Gastrulation ist essenziell für die Spezifizierung und Anordnung der Keimblätter während der Embryonalentwicklung. Insbesondere die räumliche Organisation der Keimblätter ist von kontrollierten und gerichteten Zellbewegungen abhängig. Während der Gastrulation in Zebrafischembryonen werden die Vorläufer der Mesodermzellen am Rand des Blastoderms spezifiziert und migrieren anschließend zum Animalpol. Obwohl die primären Regulatoren der Mesodermspezifizierung bereits identifiziert sind, sind die molekularen Mechanismen, die die gerichtete Zellbewegung des Mesoderms dirigieren, noch weitgehend unbekannt. Es wurde lang angenommen, dass gerichtete Zellbewegungen durch Chemokingradienten dirigiert werden, die von einer lokalen Chemokinquelle ausgehen. Jedoch zeige ich hier, dass die Migration des Mesoderms durch einen selbstgenerierten Gradienten des kleinen Proteins Toddler/Apela/ELABELA dirigiert wird und die Entstehung dieses Gradienten durch den Apelin Rezeptor (Aplnr) koordiniert wird, der spezifisch in Mesodermzellen exprimiert wird. In dieser Doktorarbeit zeige ich einerseits, dass Toddler als ein Chemokin für Aplnr-exprimierende Zellen wirkt, jedoch andererseits, dass die gerichtete Bewegung von Mesodermzellen im Embryo unabhängig von der Lage der Toddler-Quelle ist. Durch die Anwendung von numerischen Simulationen in Kombination mit Experimenten vereinbaren wir diese, auf den ersten Blick widersprüchlichen Resultate und zeigen, dass (i) die Lage des Chemokin-Fängers (Aplnr) und nicht der Chemokin-Quelle (Toddler) die Richtung der Zellbewegung definiert, (ii) ein Kollektiv an Aplnr-exprimierenden Zellen, jedoch nicht eine einzelne Zelle, in der Lage ist sich effektiv und gerichtet in einer homogenen Toddler-Umgebung zu bewegen, und (iii) Aplnr eine doppelte Aufgabe hat, indem der Rezeptor einerseits als Chemokin-Fänger für Toddler agiert und andererseits als Chemokinrezeptor den selbstgenerierten Gradienten erkennt und die gerichtete Bewegung führt. Zusammenfassend liefert diese Arbeit eine überzeugende Antwort auf eine offenstehende Frage in der Entwicklungsbiologie: Wie ist die gerichtete Bewegung von Mesodermzellen während der Gastrulation in Zebrafischembryonen auf einer molekularen Ebene reguliert? Der hier beschriebene Mechanismus eines selbstgenerierenden Chemokingradientens, bei dem die Entstehung und das Erkennen des Gradientens durch ein und denselben Rezeptor ausgeführt wird, bietet einen einfachen jedoch robusten Mechanismus, durch den Mesodermzellen ihre eigene Migration steuern können.

The process of gastrulation is essential for the specification and assembly of germ layers during embryonic development and depends on the coordination of directed cell migration. In gastrulating zebrafish embryos, mesodermal progenitors are specified at the margin and then undergo directed migration to the animal pole. While the main regulators of mesoderm specification have been identified, the molecular mechanisms underlying mesoderm guidance have remained a mystery. The most commonly known mechanism to guide directional cell migration is chemotaxis based on chemokine gradients that arise from a localized source. In contrast to this idea, I found that mesoderm migration is guided by a self-generated gradient of the small protein Toddler/Apela/ELABELA, and that the gradient formation is coordinated by its own receptor, the Apelin receptor (Aplnr), which is expressed in the responding mesodermal cells. In this thesis I show that Toddler acts as a chemoattractant for Aplnr-expressing cells, yet the rescue of mesoderm migration defects in toddler mutants is independent of the site of Toddler expression. To reconcile these seemingly contradicting results, we combined computational modeling and experimental approaches to show that (i) the location of the Aplnr-mediated sink, not the Toddler source, determines direction of mesoderm migration, (ii) a collective of Aplnr-expressing cells, but not an individual cell, can undergo directed migration in a uniform Toddler environment, and (iii) Aplnr takes on a dual role by providing a sink for Toddler and sensing the self-generated gradient to drive mesoderm migration. Taken together, this work provides a compelling explanation for the long-standing question of how mesodermal cells are directed to the animal pole during zebrafish gastrulation. This mechanism of a self-generated gradient, in which generation and reading of the guidance cue are mediated by a single receptor, provides a simple yet robust mechanism for mesodermal cells to steer their own directional migration.