Angesichts der großen Zahl neuer kleiner organischer Moleküle, die kontinuierlich für verschiedene Anwendungen entwickelt und vermarktet werden, wird der Bedarf an robusten Risikobewertungsstrategien zur Gewährleistung der Sicherheit für unsere Gesundheit und Umwelt verstärkt. Die Toxizitätsbewertung beruht derzeit auf Tierversuchen, die sowohl ethisch bedenklich als auch zeitlich und finanziell sehr kostspielig sind. Daher werden erhebliche Anstrengungen unternommen, um in-vitro-Assays und in-silico-Tools zu entwickeln, die diese Tierversuche reduzieren oder ersetzen können und gleichzeitig die Sicherheit der Substanzen gewährleisten. Diese Dissertation befasst sich mit der Entwicklung von in-silico-Toxizitätsmodellen, die aktuelle Herausforderungen für die Weiterentwicklung sicherer und robuster alternativer Methoden adressieren. Der erste Teil beschäftigt sich mit der Vorhersage von in-vivo Toxizität aus einer Perspektive geringerer Komplexität, indem einzelne molekulare auslösende Ereignisse (MIEs) als Ausgangspunkt für die Bestimmung adverser Signalwege von toxischen in-vivo-Effekten vorhergesagt werden. Dies wurde am Beispiel der Störung des Hormonsystems untersucht, einem besonders schwierigen Toxizitätsendpunkt aufgrund der vielen beteiligten Regulationswege. Die weiteren drei Teile der Dissertation befassen sich direkt mit der Vorhersage von in-vivo Effekten und insbesondere mit der Entwicklung neuer Methoden, um in-vivo Toxizitätsmodelle zu verbessern. Zu diesem Zweck werden komplementäre biologische Informationen (z. B. Pharmakokinetik, MIE oder Metabolismus) bereits in der Modellentwicklungsphase eingeführt. Darüber hinaus untersuchen diese in-vivo Modelle die Möglichkeiten, die Conformal Prediction, ein Verfahren zur mathematischen Schätzung der Zuverlässigkeit der Vorhersagen, im Kontext der computergestützten Toxikologie bietet.

Given the large number of new small organic molecules that are being developed and commercialized for diverse applications, there is an urgent need for robust risk assessment strategies to ensure the safety of chemicals with respect to health and the environment. Toxicity assessment currently relies on animal assays that imply serious ethical concerns as well as high costs in terms of time and money. Therefore, substantial efforts are set on the development of in vitro assays and computational tools that can reduce or replace these animal assays while ensuring the compounds’ safety. This dissertation aims at the development of computational toxicology tools tackling current difficulties for the advancement of safe and robust alternative methods. The first part focuses on approaching in vivo toxicity prediction from a lower complexity perspective by predicting single molecular initiating events (MIEs) as a starting point for the determination of adverse outcome pathways of in vivo effects. This was studied at the example of endocrine disruption, a specially challenging toxicity endpoint due to the many regulation pathways involved. The following three parts of the dissertation tackle the prediction of in vivo effects directly. These models aim to enhance in vivo toxicity prediction by including complementary biological information (e.g. pharmacokinetics, MIEs or metabolism) already in the model development phase. Moreover, these in vivo models explore the opportunities that conformal prediction, a framework for the mathematical estimation of the confidence of the predictions, offers in the context of computational toxicology.