A computational exploration of Cereblon binders and dynamics

Anna Aplenc

doi:10.25365/thesis.74955

You are here: University of Vienna PHAIDRA Detail o:1665131

Title (eng)

A computational exploration of Cereblon binders and dynamics

Parallel title (deu)

Eine Computer-basierte Untersuchung von Cereblon Liganden und deren Dynamik

Author

Anna Aplenc

Advisor

Thierry Langer

Assessor

Thierry Langer

Abstract (deu)

Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist einer von zwei Hauptwegen, über die die Zelle ungefaltete oder beschädigte Proteine abbaut. Der Hauptkomplex von UPS besteht aus drei Enzymen (E1, E2 und E3), die das Ubiquitin als Signalmolekül aktivieren, übertragen und an die Proteinsubstrate binden. Proteine mit solchen Ubiquitinketten werden durch das Proteasom für den Abbau durch das Proteasom markiert. Aufgrund einer der größten medizinischen Tragödien der Geschichte wurde die E3-Ligase Cereblon (CRBN) als Hauptziel sogenannter immunmodulatorischer Medikamente (IMiDs) wie Lenalidomid entdeckt. Trotz ihrer teratogenen Wirkung sind ihre Strukturen oft Teil einer neuen Medikamentenklasse namens PROTACs (Proteolysis Targeting Chimera), die den Abbau von Proteinen für eine therapeutische Modulation beeinflussen sollen. Die Studie dieser Masterarbeit zielte darauf ab, das Verhalten neuer CRBN-Liganden zu verstehen, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie kovalent an einen speziellen Histidinrest in der IMiD- Bindungstasche von CRBN binden und nicht nur den Wechsel von der offenen zur geschlossenen Konformation des Proteins bewirken, sondern auch den Abbau von Substrateni nduzieren. Durch kovalentes Docking wurden Wechselwirkungsmuster mit neuen Resten analysiert, die zur Verbesserung des PROTAC-Designs beitragen könnten. Darüber hinaus wurden Moleküldynamiksimulationen (MD) durchgeführt, um die unterschiedlichen Wechselwirkungen von Resten mit Lenalidomid zu verstehen und Hotspots in CRBN vorherzusagen, um das Design neuer Liganden basierend auf den simulierten Konformationen des Proteins voranzutreiben.

Abstract (eng)

The ubiquitin proteasome system (UPS) is one of two major pathways, by which the cell degrades unfolded or damaged proteins. The main complex of UPS is comprised of three enzymes called E1, E2, and E3 that activate, transfer, and ligate the Ubiquitin as a signal molecule onto the protein substrates, respectively. Proteins with such Ubiquitin chains are marked for proteasome degradation by the proteasome. Due to one of the greatest medical tragedies in history, the E3 ligase Cereblon (CRBN) was discovered as the primary target of so-called immunomodulatory drugs (IMiDs) such as lenalidomide. Despite their teratogenic effects, their structures are often a part of a new drug class called PROTACs (proteolysis targeting chimera) that are designed to affect the degradation of proteins for a therapeutic modulation. The work of this master thesis aimed to understand new ligands that were proposed to covalently bind to a special Histidine residue in the IMiD binding pocket of CRBN and cause not only the switch from the open to the closed conformation of the protein, but also induce degradation of substrates. By covalent docking interaction patterns to new residues have been analysed that could help to improve PROTAC design. In addition, molecular dynamic (MD) simulations were run to understand the different interactions of residues to lenalidomide and to predict hotspots on CRBN to advance new ligand design based on the simulated conformations of the protein.

Keywords (deu)

E3 LigaseCereblonUbiquitin-Proteasom-SystemLigandenPROTACsDockingMolekulardynamik-Simulation

Keywords (eng)

E3 ligaseCereblonUbiquitin proteasome systemligandsPROTACsDockingMolecular dynamic simulation

Subject (deu)

Naturwissenschaften in Beziehung zu anderen Fachgebieten

Subject (deu)

Molekularbiologie

Subject (deu)

Biochemie. Allgemeines

Subject (deu)

Pharmazeutische Biologie