Graph algorithms for alchemical transformations using the free energy package Transformato

Josef Hackl

doi:10.25365/thesis.74225

You are here: University of Vienna PHAIDRA Detail o:1678207

Title (eng)

Graph algorithms for alchemical transformations using the free energy package Transformato

Parallel title (deu)

Implementation von Graphalgorithmen für alchemische Tranformationen im Freie-Energie-Programmpaket Transformato

Author

Josef Hackl

Advisor

Stefan Boresch

Co-Advisor

Marcus Wieder

Assessor

Stefan Boresch

Abstract (deu)

Alchemische Freie-Energie-Berechnungen berechnen freie Energien mithilfe unphysikalischer Zwischenzustände. Zusätzlich zur Berechnung absoluter Differenzen in der freien Solvatations- bzw. Bindungsenergie kann diese Methode auch zur Berechnung relativer Freier-Energie-Differenzen verwendet werden, beispielsweise für die Berechnung der Bindungsenergiedifferenz zwischen zwei Liganden. Normalerweise ist die Anzahl der Atome zwischen den beiden Endzuständen, also den beiden interessierenden Molekülen, jedoch nicht gleich. Dies ist aber eine notwendige Voraussetzung für die Molekulardynamiksimulationen, auf denen die Berechnung der Freie-Energie-Differenzen basiert. Um die Anzahl der Atome beizubehalten, müssen Dummy-Atome, welche als Platzhalter fungieren, eingesetzt werden. Im Zuge dieser Masterarbeit wurden neue Funktionen für Transformato, ein Softwarepaket zum Aufsetzen relativer alchemischer Freie-Energie-Berechnungen, entwickelt. Insbesondere wurden zusätzliche Funktionen für den Einsatz der erwähnten Dummy-Atome implementiert. Transformato verwendet einen den beiden Molekülen ‚gemeinsamen Kern‘ (Common Core), der die in beiden Molekülen vorhandenen Atome enthält. Beide Ausgangszustände der durch Transformato initialisierten alchemischen Transformationen enthalten keine Dummy-Atome, sondern bestehen ausschließlich aus den physikalischen Atomen der jeweiligen Moleküle. Dummy-Atome werden jedoch über zwei separate alchemische Pfade erzeugt, die zum Common Core führen. Ausgehend von den Ausgangszuständen werden physikalische Atome sukzessive in Dummy-Atome umgewandelt, bis die Struktur des Common Cores erreicht ist. Insbesondere wurde die Erzeugung des Common Cores optimiert und die darin involvierte Verarbeitung von Wasserstoffatomen verbessert. Es wurden Graphalgorithmen zur Bestimmung geeigneter Mutationsrouten eingesetzt, sodass ein einwandfreier Transformato-Workflow ohne manuelle Nachbearbei tung der Moleküle gewährleistet ist. Abschließend wurde der Einfluss verschiedener Common-Core-Erzeugungs- und Mutationsalgorithmen auf die Ergebnisse von Freien-Energie-Berechnungen untersucht.

Abstract (eng)

Alchemical free energy calculations estimate free energies by using unphysical intermediates. In addition to the computation of absolute solvation and binding free energy differences, this method can be used to compute relative free differences, for instance, the energy difference of binding between two ligands. Usually, the number of atoms between the two end states, i.e., the two molecules of interest, is not the same. However, this is a necessary condition for the molecular dynamics simulations on which the computation of the free energy differences is based. To preserve the number of atoms so-called dummy atoms which act as placeholders have to be introduced. In this Master Thesis, new features for Transformato, a package which helps to set up relative alchemical free energy calculations, werde developed. In particular, additional functions for the employment of these dummy atoms were implemented. Transformato uses a common core scaffold which contains the atoms present in both molecules. Both initial states of the alchemical transformations initialized by Transformato do not contain any dummy atoms, but consist solely of the physical atoms of the respective molecules. However, dummy atoms are generated via two separate alchemical paths leading to the common core. Starting from the initial states, physical atoms are successively turned into dummy atoms until the common core structure is attained. The generation of the common core was optimized and the processing of hydrogens adjusted. Graph traversal algorithms for the determination of appropriate mutation routes were applied so that a flawless Transformato workflow without manual postprocessing is ensured. Finally, the effect of different common core generation and mutation algorithms on the results of free energy calculations was investigated.

Keywords (deu)

Alchemische Freie-Energie-BerechnungenFreie-Energie-BerechnungenMolekulardynamikTransformatoGraphalgorithmen

Keywords (eng)

alchemical free energy calculationsfree energy calculationsmolecular dynamics simulationsgraph algorithmscommon coreTransformatoserial atom insertion

Subject (deu)

Computeranwendungen

Subject (deu)

Physikalische Chemie. Allgemeines

Subject (deu)

Angewandte Informatik. Sonstiges

Subject (deu)

Biologie. Sonstiges