Ein wesentliches pathologisches Merkmal der Parkinson-Krankheit (PD) ist das Vorkommen der Lewy-Pathologie (LP). Diese beschreibt intraneuronale Einschlusskörper, sogenannte Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, welche primär aus dem Protein Alpha-Synuclein bestehen. Im Hinblick auf die LP befasst sich diese Arbeit mit drei Hauptfragen: 1) Welche Argumente sprechen für und gegen die Hypothese, dass LP im Darm beginnt, bevor das Gehirn davon betroffen ist? 2) Hat das Darmmikrobiom einen Einfluss auf die Pathogenese von Parkinson? 3) Wie führt die Lewy-Pathologie zur Neurodegeneration im Gehirn? Obwohl viele Studien die Darm-Ursprungs Hypothese stützen, gilt sie immer noch als umstritten, da es nur eine beschränkte Anzahl von "gut-only"-LP Fällen gibt. Diese Kontroversität erklären sich andere Forscher über die Existenz mehrerer Phänotypen: "Body-first"- und "Brain-first"-PD. In Bezug auf das Darmmikrobiom wurde eindeutig nachgewiesen, dass Parkinson Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen Unterschiede in der Beta-Diversität aufweisen, insbesondere eine Verringerung der SCFA-produzierenden Bakterien, was wiederum mit der bestätigten erhöhten Permeabilität im Dickdarm bei Morbus-Parkinson-Patienten assoziiert wird. Ein solcher "leaky gut" könnte eine ursächliche Rolle bei Morbus Parkinson spielen, da die Translokation von bakteriellen pro-inflammatorischen Produkten wie LPS die Alpha-Syn Aggregation auslösen könnte. Diese Alpha-Syn Aggregate üben ihre dopaminerge Neurotoxizität durch die Beeinträchtigung verschiedener intrazellulärer Mechanismen aus und tragen wesentlich zur unkontrollierten Neuroinflammation bei Parkinson bei.

A key pathological hallmark of Parkinson’s disease (PD) is the presence of Lewy pathology (LP), which refers to intraneuronal inclusion bodies, termed Lewy bodies and Lewy neurites, that are primarily composed of the protein Alpha-Synuclein. With respect to LP, this work addresses three main issues: 1) What are the arguments for and against the hypothesis that the gut is the onset site for LP before brain involvement? 2) Does the gut microbiome have an impact on the PD pathogenesis? 3) How does Lewy pathology leads to neurodegeneration in the brain? Although many studies support the gut-origin hypothesis, it is still considered controversial, as there are too little cases of “gut-only” LP. Other researchers attempt to explain this controversy by proposing that there are multiple phenotypes: body-first and brain-first PD. In regard to the gut microbiome, it has been clearly shown that PD patients have differences in Beta-diversity compared to controls, particularly a reduction in SCFA-producing bacteria, which in turn is associated to the increased permeability in the large intestines observed in PD patients. Such a „leaky gut” may play a causative role in PD, as the translocation of bacterial derived pro-inflammatory products, such as LPS, could induce Alpha-Syn aggregation. These Alpha-Syn aggregates exert their dopaminergic neurotoxicity through compromising various intracellular mechanisms and contribute significantly to the uncontrolled neuroinflammation in PD.