Title (eng)
Investigating structural changes in the Gβγ pathological variant I80T associated with GNB1 encephalopathy
Author
Alexandra Čapkovičová
Advisor
Anna Weinzinger
Assessor
Anna Weinzinger
Abstract (deu)
G-Protein-gekoppelte einwärtsrichtende Kalium (GIRK) Kanäle spielen eine entscheidende Rolle in der hemmenden Neurotransmission, indem sie Neuronen hyperpolarisieren und die elektrische Aktivität von Zellen zum Schweigen bringen. Mutationen führen oft zu einer verminderten Aktivität der GIRK-Kanäle und resultieren in verschiedenen neurologischen Störungen. Missense-Varianten im GNB1-Gen wurden mit einem breiten neuropathologischen Phänotyp namens GNB1-Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Wir haben molekulardynamische Simulationen der I80T-pathologischen Variante durchgeführt, die die Aktivierung von GIRK2 beeinträchtigt, um strukturelle und dynamische Veränderungen der Gβγ-Untereinheit zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass die I80T-Variante keine Auswirkungen auf Struktur, Konformation oder Dynamik des Gβγ-Dimers hat. Diese Studie zeigt, dass die I80T Variante voraussichtlich ihre pathologische Wirkung ausübt, indem sie allosterische Veränderungen bei der Bindungsinteraktion von Gβγ mit dem GIRK2-Kanal induziert, und gleichzeitig identifiziert die Notwendigkeit weiterer Experimente zur Bestätigung dieser Vorhersage.
Abstract (eng)
G protein coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels play a vital role in inhibitory neurotransmission by hyperpolarizing neurons and silencing cellular electrical activity. Mutations often lead to diminished activity of GIRK channels and result in a variety of neurological disorders. Missense variants in the GNB1 gene have been associated with a broad neuropathological phenotype termed GNB1 encephalopathy. We conducted molecular dynamics simulations of the I80T pathological variant that impairs GIRK2 activation to investigate structural and dynamical changes of the Gβγ subunit. The I80T variant was found to have no impact on structure, conformation or dynamics of the isolated Gβγ dimer on the 500 ns time scale. This study shows that the I80T variant is predicted to exert its pathological effect by inducing allosteric changes upon the binding interaction of Gβγ with GIRK2 channel and identifies the need of further experiments to confirm this prediction.
Keywords (deu)
GIRK KanäleGIRK2GβγI80T-VarianteMutationGNB1-Enzephalopathiemolekulardynamische Simulationenstrukturelle Veränderungen
Keywords (eng)
GIRK channelsGIRK2GβγI80T variantmutationGNB1 encephalopathymolecular dynamicsstructural changes
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:2051611
rdau:P60550 (deu)
VIII, 55 Seiten : Illustrationen
Number of pages
65
Association (deu)
Title (eng)
Investigating structural changes in the Gβγ pathological variant I80T associated with GNB1 encephalopathy
Author
Alexandra Čapkovičová
Abstract (deu)
G-Protein-gekoppelte einwärtsrichtende Kalium (GIRK) Kanäle spielen eine entscheidende Rolle in der hemmenden Neurotransmission, indem sie Neuronen hyperpolarisieren und die elektrische Aktivität von Zellen zum Schweigen bringen. Mutationen führen oft zu einer verminderten Aktivität der GIRK-Kanäle und resultieren in verschiedenen neurologischen Störungen. Missense-Varianten im GNB1-Gen wurden mit einem breiten neuropathologischen Phänotyp namens GNB1-Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Wir haben molekulardynamische Simulationen der I80T-pathologischen Variante durchgeführt, die die Aktivierung von GIRK2 beeinträchtigt, um strukturelle und dynamische Veränderungen der Gβγ-Untereinheit zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass die I80T-Variante keine Auswirkungen auf Struktur, Konformation oder Dynamik des Gβγ-Dimers hat. Diese Studie zeigt, dass die I80T Variante voraussichtlich ihre pathologische Wirkung ausübt, indem sie allosterische Veränderungen bei der Bindungsinteraktion von Gβγ mit dem GIRK2-Kanal induziert, und gleichzeitig identifiziert die Notwendigkeit weiterer Experimente zur Bestätigung dieser Vorhersage.
Abstract (eng)
G protein coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels play a vital role in inhibitory neurotransmission by hyperpolarizing neurons and silencing cellular electrical activity. Mutations often lead to diminished activity of GIRK channels and result in a variety of neurological disorders. Missense variants in the GNB1 gene have been associated with a broad neuropathological phenotype termed GNB1 encephalopathy. We conducted molecular dynamics simulations of the I80T pathological variant that impairs GIRK2 activation to investigate structural and dynamical changes of the Gβγ subunit. The I80T variant was found to have no impact on structure, conformation or dynamics of the isolated Gβγ dimer on the 500 ns time scale. This study shows that the I80T variant is predicted to exert its pathological effect by inducing allosteric changes upon the binding interaction of Gβγ with GIRK2 channel and identifies the need of further experiments to confirm this prediction.
Keywords (deu)
GIRK KanäleGIRK2GβγI80T-VarianteMutationGNB1-Enzephalopathiemolekulardynamische Simulationenstrukturelle Veränderungen
Keywords (eng)
GIRK channelsGIRK2GβγI80T variantmutationGNB1 encephalopathymolecular dynamicsstructural changes
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:2060176
Number of pages
65
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