Das Leberzellkarzinom (HCC) gehört zu den am häufigsten vorkommenden Krebserkrankungen. Therapie und Heilung sind schwierig, da eine operative Entfernung meist nicht möglich ist. Es gibt zahlreiche Bemühungen effektive systemische Therapien zu entwickeln, was sich aber aufgrund der Heterogenität der zugrundeliegenden genetischen Veränderungen und Störungen der Signaltransduktion als schwierig erweist.
Stat3 ist ein Transkriptionsfaktor der in den meisten HCC Fällen erhöhte Aktivität aufweist. Seine Zielgene fördern Proliferation und Angiogenese und wirken der Apoptose entgegen. Unter bestimmten Bedingungen kann Stat3 aber auch tumor-suppressiv wirken. Die zugrundeliegenden Mechanismen für diese Wandlung sind jedoch weitgehend unbekannt. Unsere rezenten Untersuchungen haben gezeigt, dass Stat3 in Abwesenheit von p14ARF als Tumorsuppressor fungiert. p14ARF ist ein Tumorsuppressor der in HCC häufig deaktiviert ist. Da Janus Kinasen (Jaks) für die Stat3-Aktivierung verantwortlich sind, wollten wir wissen, ob die Abwesenheit von p14ARF Einfluss auf ihre Aktivität und die Stat3-Phosphorylierung nimmt. Es zeigte sich, dass unabhängig vom p14ARF-Status die de novo RNA-. und Proteinsynthese für die Stat3-Phosphorylierung notwendig ist. Weiters fanden wir heraus, dass Jak1 für die IL-6-induzierte Stat3-Aktivierung verantwortlich ist, und dass p14ARF auf die Aktivität von Jak1 keinen Einfluss hat. Da sich zuvor gezeigt hatte, dass in p14ARF-negativen experimentellen HCC die Phosphorylierung von Jak1 verhindert wird, schließen wir, dass dies durch einen anderen Modulator geschieht und p14ARF selbst weiter downstream agiert. Unsere These ist, dass p14ARF im Nukleus an einen Faktor bindet und diesen inhibiert, der auch an unphosphoryliertes Stat3 bindet, wodurch ein anderes Set an Genen transkriptionell moduliert wird.
Weiters konnten wir beobachten, dass Stat3 für die TGF-β1-induzierten anti-proliferativen Effekten nötig ist. Daher stellte sich die Frage, ob Stat3 für die Aktivierung von Smads und deren Translokation in den Nukleus verantwortlich ist. Dies war nicht der Fall. Da wir jedoch reduzierte Mengen von Smads fanden, gehen wir davon aus, dass Stat3 auf transkriptioneller Ebene die Ausführung TGF-β1-induzierter Effekte moduliert.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is amongst the most frequent human cancers and its cure is difficult since resection mostly is not possible. Although there are attempts for systemic therapies, the variety and differences in the underlying genetic alterations and disruptions of signalling pathways makes this a difficult goal to achieve. One well-known oncogenic transcription factor involved in the development of HCC, is Stat3, whose targets drive proliferation and angiogenesis and counteract apoptosis. In addition to these tumor-promoting functions Stat3 was found to act tumor-suppressive under certain circumstances. However, this conversion from pro- to anti-oncogenic Stat3 actions is mechanistically poorly understood. We previously found Stat3 to act tumor suppressive in the absence of p14ARF, a tumor suppressor frequently lost in HCC. Since Janus kinases (Jaks) are the canonical activators of Stat3 we addressed the question wheter the absence of p14ARF affects their activation, and which of them induces Stat3.activation First, we found that de novo RNA and protein synthesis is necessary for Stat3 activation irrespective of p14ARF expression. Further, we identified Jak1 as the crucial kinase for IL-6 induced Stat3 phosphorylation. Jak1 was required for Stat3 activation independent of p14ARF expression. Since we found that phosphorylation of Stat3 was circumvented in p14ARF-negative experimental HCC, we assumed that Jak1 activity is blocked by an unknown mechanism. From these data we propose that p14ARF binds to a nuclear protein that can also interact with unphosphorylated-Stat3 (U-Stat3). This interaction is assumed to prevent U-Stat3 from modulating transcription and thus the absence absence of p14ARF changes the subset of Stat3-modulated genes.
We further observed that Stat3 was required to exert TGF-β1 induced anti-proliferative effects in hepatoma cells. Thus, the question arose, wheter Stat3 is required for the canonical TGF-β/Smad signalling. We observed that TGF-β1-induced translocation of Smads to the nuclues was not affected by the lack of Stat3, but the overall Smad level was reduced. Thus we propose that Stat3 is crucial for TGF-β1 functions on a transcriptional level