γ-Aminobuttersäure (GABA) Typ A (GABAA) Rezeptoren sind die wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitterrezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS)der Säugetiere. Sie gehören zur Superfamilie der Liganden-gesteuerten Ionenkanäle und weisen einen charakteristischen, pentameren Aufbau auf (Olsen und Sieghart, 2008). Nach der Bindung von endogener GABA leitet der Ionen-Kanal, der sich in der Mitte des Rezeptor befindet, selektiv Chlorid-Ionen durch die Zellmembran. Dadurch kommt es zur Hyperpolarisation der Membran und folglich zu verminderter neuronaler Erregbarkeit (Sieghart et al., 1999). Störungen des Gleichgewichts zwischen Erregbarkeit und Hemmung im ZNS sind unter anderem maßgeblich an der Entstehung von Schlafstörungen, Angst und Epilepsie beteiligt (Sigel, 2005). Vor allem bei Epilepsie kommt es, unter anderem durch verschiedene Mutationen des GABAA-Rezeptors, zu verminderter GABAerger Hemmung (Jones-Davies et al., 2003). Neben synthetischen Antiepileptika wie Benzodiazepinen oder Barbituraten, werden in den letzten Jahren auch Naturstoffe im Hinblick auf ihre antikonvulsive Wirkung untersucht. Piperin, das Hauptalkaloid aus dem schwarzen Pfeffer (Piper nigrum L., Piperaceae), konnte kürzlich als positiver GABAA-Rezeptor Modulator identifiziert werden (Zaugg et al., 2010). Piperin zeigt jedoch moderate Wirksamkeit und Wirkstärke. Daher wurde eine Reihe neuer Piperinderivate synthetisiert. Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit wurde der am häufigsten vorkommende GABAA-Rezeptorsubtyp α1β2γ2S in Xenopus laevis Oozyten exprimiert, und die konzentrations-abhängige Modulation von GABA-induzierten Chloridströmen (IGABA) durch ausgewählte Piperinderivate (MC-12, MC-20, MC-64, MC-66, MC-73, MC-74, MC-79 und MC-80) mittels der 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik gemessen. Von den acht getesteten Derivaten zeigten zwei im Vergleich zu Piperin eine wesentlich stärkere maximale Wirksamkeit (MC-64: Emax = 1673,0 ± 146,3 %; EC50 = 51,7 ± 9,5 µM; MC-66: Emax = 359,1 ± 3,6 %; EC50 = 21,4 ± 1,4 µM). Die restlichen sechs Derivate konnten den maximalen Effekt von Piperin am Rezeptor nicht übersteigen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Modifikationen am Molekül des Piperins die maximale Potenzierung der GABA-induzierten Chloridströme beeinflussen konnte, hingegen auf die Wirkstärke der Substanzen keinen deutlichen Einfluss ausübte. Weitere Studien, die sich mit der Struktur-Wirkungs-Beziehung der Piperinderivate beschäftigen, sollten in Zukunft durchgeführt werden.

Synaptic γ-aminobutyric acid (GABA) type A (GABAA) receptors are the most common inhibitory neurotransmitter receptors in the mammalian central nervous system (CNS). They belong to the superfamily of ligand-gated ion channels and are characterized by their pentameric structure (Olsen und Sieghart, 2008). The central ion channel is activated by endogenous GABA and selectively conducts Cl- ions through its pore. This results in hyperpolarisation of the membrane, and an inhibitory effect on neuronal excitability (Sieghart et al., 1999). An imbalance of excitation and inhibition causes a variety of disease states, including sleep disorders, anxiety and epilepsy (Siegel, 2005). Reduced GABAergic inhibition, which can also be caused by a number of GABAA receptor mutations, has been implicated to play a significant role in epilepsy (Jones-Davies et al., 2003). A variety of synthetic substances are used clinically as antiepileptic drugs. On the other hand, natural products with anticonvulsive effects are being studied as potential new scaffolds. One of them, piperine, isolated from the black pepper seeds (Piper nigrum L., Piperaceae), has been identified as a positive GABAA receptor modulator (Zaugg et al., 2010). Piperine, however, displays moderate IGABA enhancement and potency. Therefore, a series of new piperine derivatives has been synthesized. During the course of this diploma thesis, I have studied the concentration-dependent modulation of GABA-induced chloride currents (IGABA) through α1β2γ2S GABAA receptors by 8 selected piperine derivatives (MC-12, MC-20, MC-64, MC-66, MC-73, MC-74, MC-79 and MC-80). GABAA receptors were expressed in Xenopus laevis oocytes, and the experiments conducted by means of the two-microelectrodes-voltage clamp technique. I have compared their effects (efficacy and potency) on this receptor subtype with that of piperine. Two out of eight of the derivatives displayed higher efficacy than piperine (MC-64: Emax = 1673,0 ± 146,3 %; EC50 = 51,7 ± 9,5 µM; MC-66: Emax = 359,1 ± 3,6 %; EC50 = 21,4 ± 1,4 µM). The other six derivatives did not exceed piperine’s maximum efficacy. Concluding, the modifications of the piperine molecule did affect maximum efficacy of the derivatives, however, could not reasonably alter the compounds’ potency. Further studies focusing on the structure-activity-relationship of the piperine derivatives have to be conducted in the future.