Title (eng)
Age dependent changes of membrane currents and phagocytic activity of ß-amyloid plaque-associated microglia in the 5XFAD mouse model of Alzheimer’s disease
Parallel title (deu)
Altersabhängige Veränderungen der Membranströme und phagozytischen Aktivität von Mikroglia in dem 5XFAD Mausmodell der Alzheimer-Krankheit
Author
Natascha Vana
Advisor
Johannes Berger
Assessor
Johannes Berger
Abstract (deu)
Die Alzheimer-Krankheit ist geprägt von extrazellulären Anhäufungen des ß-Amyloid Peptides (Plaques). Die Gehirne von Alzheimer-Patienten sind außerdem gekennzeichnet von Mikrogliosen, die um senile Plaques herum zu finden sind, sowie von erhöhten Entzündungswerten. Zahlreiche Studien legen nahe, dass Mikroglia von dem ß-Amyloid (Aß) Peptid aktiviert werden und wesentlich an dem Entzündungsprozess und der Neurodegeneration beteiligt sind. Bislang wurden hauptsächlich Membranrezeptoren in Mikroglia und die von ihnen sezernierten Moleküle untersucht, doch die elektrophysiologischen Eigenschaften von diesen Aß-assoziierten Zellen vernachlässigt. Studien legen nahe, dass die Aktivierung von Mikroglia sich in ihren Membranströmen widerspiegelt, und dass diese im Krankheitsfall größer werden. ATP kann als universelles Gefahrensignal im Gehirn gewertet werden, und es wird angenommen, dass eine Hochregulierung von purinergen Rezeptoren in Mikroglia in der Alzheimer-Krankheit stattfindet. Des Weiteren sind Mikroglia grundsätzlich imstande Aß Peptide zu phagozytieren, aber schaffen es nicht die zunehmenden Plaqueablagerungen einzudämmen. Die Membranströme, die purinergen Antworten und die phagozytischen Eigenschaften von Mikroglia wurden in der 5XFAD Alzheimer Modellmaus im Alter von 1, 3 und 9 Monaten analysiert. Ganzzellableitungen von Plaque-assoziierten Mikroglia in frischen Hirnschnitten von 5XFAD Mäusen offenbarten eine deutlich Zunahme der Einwärts- und Auswärtsstromdichte mit zunehmenden Alter. Obwohl die elektrophysiologische Antworten auf ATP und BzATP zu ähnlichen Strömen in Mikroglia von 5XFAD- und Kontrolltieren in jeder Altersgruppe führten, nahmen nur die Membranströme in den 5XFAD Mäusen mit zunehmendem Alter ab. Die Veränderung in den elektrophysiologischen Eigenschaften korrelierte mit einer verminderten phagozytischen Leistung in Mikroglia, was auf eine Dysregulierung in ihrer Funktion schließen lässt. Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass Mikroglia in einem Alzheimer Mausmodell wesentliche Veränderungen ihrer Membraneigenschaften durchlaufen, was auf ihre zunehmende Aktivierung hindeutet. Abnehmende elektrophysiologische Antworten auf purinerge Moleküle steht indikativ für den fortschreitenden dysfunktionale Zustand von Mikroglia, was letztendlich im Verlust ihrer phagozytischen Funktionalität mündet.
Abstract (eng)
One of the central hallmarks of AD is the presence of insoluble β-Amyloid (Aβ) deposits. Brains of AD patients are characterized by microgliosis around Aß dense-core plaques and upregulated levels of inflammation. Several studies suggest that microglia activated by the Aß peptide present the source of inflammation contributing to neurodegeneration. Although much effort was put into the assessment of the cell membrane receptors and secretory products involved in the AD pathology, Aß-associated microglia lack an electrophysiological characterization. There is good evidence that an activation of microglia is reflected in their membrane currents and that they increase in disease. ATP acts as a universal danger signal in the brain and an upregulation of purinergic receptors in microglia is assumed to be involved in AD. Furthermore activated microglia are principally able of Aß peptide phagocytosis but obviously fail to control the increasing accumulation of Aß plaques. The membrane current pattern, the purinergic responsiveness and the phagocytic capacities of microglia were analyzed in the 5XFAD AD mouse model at 1, 3 and 9 months of age. Whole-cell recordings of Aß plaque-associated microglia in acute brain slices from 5XFAD mice demonstrated a significant increase in inward and outward current densities with age. Electrophysiological responses to ATP and BzATP led to similar currents in microglia of 5XFAD and control animals per age group, but diminished with age only in the 5XFAD mouse. The changes in electrophysiological properties correlated with an impairment of phagocytosis in microglia indicating a dysregulation in microglial function. The present study shows for the first time that microglia in an AD mouse model undergo dramatic changes in their membrane properties reflecting their increasing activation. Diminishing electrophysiological responses to purinergic signaling could demonstrate the progressive dysfunctional state of microglia, which culminates in their functional impairment of phagocytosis.
Keywords (eng)
Alzheimer's diseasemicrogliapatch-clampATPphagocytosis
Keywords (deu)
Alzheimer-KrankheitMikrogliaPatch-clampATPPhagozytose
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1320554
rdau:P60550 (deu)
67 S. : Ill., graph. Darst.
Number of pages
67
Association (deu)
Title (eng)
Age dependent changes of membrane currents and phagocytic activity of ß-amyloid plaque-associated microglia in the 5XFAD mouse model of Alzheimer’s disease
Parallel title (deu)
Altersabhängige Veränderungen der Membranströme und phagozytischen Aktivität von Mikroglia in dem 5XFAD Mausmodell der Alzheimer-Krankheit
Author
Natascha Vana
Abstract (deu)
Die Alzheimer-Krankheit ist geprägt von extrazellulären Anhäufungen des ß-Amyloid Peptides (Plaques). Die Gehirne von Alzheimer-Patienten sind außerdem gekennzeichnet von Mikrogliosen, die um senile Plaques herum zu finden sind, sowie von erhöhten Entzündungswerten. Zahlreiche Studien legen nahe, dass Mikroglia von dem ß-Amyloid (Aß) Peptid aktiviert werden und wesentlich an dem Entzündungsprozess und der Neurodegeneration beteiligt sind. Bislang wurden hauptsächlich Membranrezeptoren in Mikroglia und die von ihnen sezernierten Moleküle untersucht, doch die elektrophysiologischen Eigenschaften von diesen Aß-assoziierten Zellen vernachlässigt. Studien legen nahe, dass die Aktivierung von Mikroglia sich in ihren Membranströmen widerspiegelt, und dass diese im Krankheitsfall größer werden. ATP kann als universelles Gefahrensignal im Gehirn gewertet werden, und es wird angenommen, dass eine Hochregulierung von purinergen Rezeptoren in Mikroglia in der Alzheimer-Krankheit stattfindet. Des Weiteren sind Mikroglia grundsätzlich imstande Aß Peptide zu phagozytieren, aber schaffen es nicht die zunehmenden Plaqueablagerungen einzudämmen. Die Membranströme, die purinergen Antworten und die phagozytischen Eigenschaften von Mikroglia wurden in der 5XFAD Alzheimer Modellmaus im Alter von 1, 3 und 9 Monaten analysiert. Ganzzellableitungen von Plaque-assoziierten Mikroglia in frischen Hirnschnitten von 5XFAD Mäusen offenbarten eine deutlich Zunahme der Einwärts- und Auswärtsstromdichte mit zunehmenden Alter. Obwohl die elektrophysiologische Antworten auf ATP und BzATP zu ähnlichen Strömen in Mikroglia von 5XFAD- und Kontrolltieren in jeder Altersgruppe führten, nahmen nur die Membranströme in den 5XFAD Mäusen mit zunehmendem Alter ab. Die Veränderung in den elektrophysiologischen Eigenschaften korrelierte mit einer verminderten phagozytischen Leistung in Mikroglia, was auf eine Dysregulierung in ihrer Funktion schließen lässt. Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass Mikroglia in einem Alzheimer Mausmodell wesentliche Veränderungen ihrer Membraneigenschaften durchlaufen, was auf ihre zunehmende Aktivierung hindeutet. Abnehmende elektrophysiologische Antworten auf purinerge Moleküle steht indikativ für den fortschreitenden dysfunktionale Zustand von Mikroglia, was letztendlich im Verlust ihrer phagozytischen Funktionalität mündet.
Abstract (eng)
One of the central hallmarks of AD is the presence of insoluble β-Amyloid (Aβ) deposits. Brains of AD patients are characterized by microgliosis around Aß dense-core plaques and upregulated levels of inflammation. Several studies suggest that microglia activated by the Aß peptide present the source of inflammation contributing to neurodegeneration. Although much effort was put into the assessment of the cell membrane receptors and secretory products involved in the AD pathology, Aß-associated microglia lack an electrophysiological characterization. There is good evidence that an activation of microglia is reflected in their membrane currents and that they increase in disease. ATP acts as a universal danger signal in the brain and an upregulation of purinergic receptors in microglia is assumed to be involved in AD. Furthermore activated microglia are principally able of Aß peptide phagocytosis but obviously fail to control the increasing accumulation of Aß plaques. The membrane current pattern, the purinergic responsiveness and the phagocytic capacities of microglia were analyzed in the 5XFAD AD mouse model at 1, 3 and 9 months of age. Whole-cell recordings of Aß plaque-associated microglia in acute brain slices from 5XFAD mice demonstrated a significant increase in inward and outward current densities with age. Electrophysiological responses to ATP and BzATP led to similar currents in microglia of 5XFAD and control animals per age group, but diminished with age only in the 5XFAD mouse. The changes in electrophysiological properties correlated with an impairment of phagocytosis in microglia indicating a dysregulation in microglial function. The present study shows for the first time that microglia in an AD mouse model undergo dramatic changes in their membrane properties reflecting their increasing activation. Diminishing electrophysiological responses to purinergic signaling could demonstrate the progressive dysfunctional state of microglia, which culminates in their functional impairment of phagocytosis.
Keywords (eng)
Alzheimer's diseasemicrogliapatch-clampATPphagocytosis
Keywords (deu)
Alzheimer-KrankheitMikrogliaPatch-clampATPPhagozytose
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1320555
Number of pages
67
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