Title (eng)
Identification and Characterization of Recombination-Activating Gene 1/2 Deficiency as Cause of Primary Antibody Deficiency with Progressive Lung Disease
Author
Christoph Geier
Advisor
Hermann M. Wolf
Assessor
Hermann M. Wolf
Abstract (deu)
Recombination-activating gene 1 (RAG1) und RAG2 kodieren Lymphozyten-spezifische
Proteine, welche essential für die V(D)J Rekombination, Rezeptoren Editierung und
Diversifikation des T-Zell bzw. B-Zell Repertoire sind. Vollständige Mutationen in RAG1
und RAG2, mit niedriger Rekombination-Aktivität präsentierten sich früh im Leben mit
schwerer Infektionsanfälligkeit die zu lebensbedrohlichen Infektionen und systemischer
Entzündung führt. Unvollständige RAG1/2 Mutationen, mit Restaktivität zwischen 5-30%
führen zu einem abgegrenzten Phänotyp mit kombinierten Immundefekt und dem Auftreten
von Granulomen und/oder Autoimmunität.
In dieser Arbeit beschreiben wir RAG Defizienz als neue Ursache für Polysaccharid
Antikörperbildungsstörung. Wir konnten in zwei nicht verwandten Patienten, mit
wiederkehrenden Infektionen des oberen Respirationstrakts, kutaner Vasculitis und
progressive restriktive Lungenerkrankung neue RAG1/2 Mutationen identifizieren. In diesen
Patienten wurde eine Kombination aus einer bereits beschrieben kompletten Mutation und
eine neuartige hypomorphe Mutation mit Restaktivität identifiziert. Ein dieser neuen
Mutationen war eine RAG1 Mutation, welche das Startcodon alteriert und zu reduzierten
Geneexpression bzw. Proteinexpression führt. Die zweite neuartige Mutation führt zu einem
verkürzten RAG2 Protein, mit fehlenden C-Terminus aber intakter Kern-RAG2 Region und
reduzierter VDJ Rekombination Aktivität. Beide Patienten präsentieren sich mit deutlich
reduzierten naiven CD4
+
T-Zellen und einer defekten Antikörperbildung gegen bakterielle
Polysaccharide. In beiden Patienten war jedoch die Antikörperbildung gegen Proteinantigen
intakt. Weiter konnten wir zeigen, dass die Prävalenz von RAG Defizienz innerhalb von
Patienten mit Antikörperbildungsstörung 1% bis 1,9% beträgt. Dafür sequenzierten wir die
RAG1/2 Gene in zwei separaten Kohorten von Patienten mit Antikörperbildungsstörung.
Zusätzlich haben die größte bisher beschriebene internationale Kohorte von Erwachsenen mit
RAG Defizienz rekrutiert um die klinischen Manifestationen, Komplikationen und
Therapiestrategien zu beschrieben. Wir konnten feststellen, dass die progressive restriktive
Lungenerkrankung der Hauptfaktor der Mortalität und Morbidität dieser Patienten ist.
Keywords (deu)
primärer ImmundefektRAG1RAG2Antikörperbildungsstörungprogressive restriktive Lungenerkrankung
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1350444
rdau:P60550 (deu)
IX, 71 Seiten : Illustrtionen, Diagramme
Number of pages
83
Study plan
Masterstudium Molekulare Mikrobiologie, Mikrobielle Ökologie und Immunbiologie
[UA]
[066]
[830]
Association (deu)
Title (eng)
Identification and Characterization of Recombination-Activating Gene 1/2 Deficiency as Cause of Primary Antibody Deficiency with Progressive Lung Disease
Author
Christoph Geier
Abstract (deu)
Recombination-activating gene 1 (RAG1) und RAG2 kodieren Lymphozyten-spezifische
Proteine, welche essential für die V(D)J Rekombination, Rezeptoren Editierung und
Diversifikation des T-Zell bzw. B-Zell Repertoire sind. Vollständige Mutationen in RAG1
und RAG2, mit niedriger Rekombination-Aktivität präsentierten sich früh im Leben mit
schwerer Infektionsanfälligkeit die zu lebensbedrohlichen Infektionen und systemischer
Entzündung führt. Unvollständige RAG1/2 Mutationen, mit Restaktivität zwischen 5-30%
führen zu einem abgegrenzten Phänotyp mit kombinierten Immundefekt und dem Auftreten
von Granulomen und/oder Autoimmunität.
In dieser Arbeit beschreiben wir RAG Defizienz als neue Ursache für Polysaccharid
Antikörperbildungsstörung. Wir konnten in zwei nicht verwandten Patienten, mit
wiederkehrenden Infektionen des oberen Respirationstrakts, kutaner Vasculitis und
progressive restriktive Lungenerkrankung neue RAG1/2 Mutationen identifizieren. In diesen
Patienten wurde eine Kombination aus einer bereits beschrieben kompletten Mutation und
eine neuartige hypomorphe Mutation mit Restaktivität identifiziert. Ein dieser neuen
Mutationen war eine RAG1 Mutation, welche das Startcodon alteriert und zu reduzierten
Geneexpression bzw. Proteinexpression führt. Die zweite neuartige Mutation führt zu einem
verkürzten RAG2 Protein, mit fehlenden C-Terminus aber intakter Kern-RAG2 Region und
reduzierter VDJ Rekombination Aktivität. Beide Patienten präsentieren sich mit deutlich
reduzierten naiven CD4
+
T-Zellen und einer defekten Antikörperbildung gegen bakterielle
Polysaccharide. In beiden Patienten war jedoch die Antikörperbildung gegen Proteinantigen
intakt. Weiter konnten wir zeigen, dass die Prävalenz von RAG Defizienz innerhalb von
Patienten mit Antikörperbildungsstörung 1% bis 1,9% beträgt. Dafür sequenzierten wir die
RAG1/2 Gene in zwei separaten Kohorten von Patienten mit Antikörperbildungsstörung.
Zusätzlich haben die größte bisher beschriebene internationale Kohorte von Erwachsenen mit
RAG Defizienz rekrutiert um die klinischen Manifestationen, Komplikationen und
Therapiestrategien zu beschrieben. Wir konnten feststellen, dass die progressive restriktive
Lungenerkrankung der Hauptfaktor der Mortalität und Morbidität dieser Patienten ist.
Keywords (deu)
primärer ImmundefektRAG1RAG2Antikörperbildungsstörungprogressive restriktive Lungenerkrankung
Subject (deu)
Type (deu)
Persistent identifier
https://phaidra.univie.ac.at/o:1350445
Number of pages
83
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