Evaluation and optimization of the radiotracers [18F]FTHA and [68Ga]Ga-DATA5m.SA.FAPi for positron emission tomography (PET)

Hannah Kanatschnig

doi:10.25365/thesis.70569

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Title (eng)

Evaluation and optimization of the radiotracers [18F]FTHA and [68Ga]Ga-DATA5m.SA.FAPi for positron emission tomography (PET)

Parallel title (deu)

Evaluierung und Optimierung der Radiotracer [18F]FTHA und [68Ga]Ga-DATA5m.SA.FAPi für die Positronen Emissions Tomographie (PET)

Author

Hannah Kanatschnig

Advisor

Wolfgang Wadsak

Co-Advisor

Cécile Philippe

Assessor

Wolfgang Wadsak

Abstract (deu)

Heutzutage werden radioaktive Moleküle bereits routiniert verwendet, sei es in der Therapie oder Diagnose. Außerdem sind sie zukunftsorientierte und interessante Herangehensweise in der Sparte Theranostik. Viele unterschiedliche Krankheiten und biologische Vorgänge können durch Verbindungen, die radioaktiv markiert sind, lokalisiert, behandelt oder verfolgt werden. Gallium 68 und Fluor 18 sind Positronen strahlende Isotope, welche für die Bildgebung mittels PET genutzt werden. Das Interesse an neuen Radiopharmaka steigt stetig. Der mit Fluor 18 markierte Fettsäurestoffwechseltracer 14 (R,S)-[18F]Fluor-6-thia-heptadecansäure ([18F]FTHA) wird verwendet, um die β Oxidation und Fettsäurestoffwechsel im Herzen und Skelettmuskel zu untersuchen. Studien haben bereits die erfolgreiche Radiomarkierung mit automatischen Synthesemodulen, welche spezifisch für Fluor 18 sind, gezeigt. In dieser Arbeit wurde zuerst die Radiomarkierung manuell durchgeführt und zu späterem Zeitpunkt auf ein automatisches Synthesemodul transferiert, welches jedoch für 11C-Radiomarkieungen bestimmt ist. [18F]FTHA wurde erfolgreich synthetisiert mit Zerfall korrigierten radiochemischen Ausbeuten von 10 ± 3%. Dabei wurde anfangs der Fokus auf die Tierversuche und die Radioaktivität in 100 µL Produkt am Ende der Synthese gelegt. Der gesamte Prozess der Radiomarkierung plus Formulierung dauerte etwa 88 Minuten. Die Stabilität des Radiotracers wurde in einem Zeitraum von 4 Stunden nach der Synthese bestimmt. Bei Raumtemperatur zeigte der Tracer eine hohe Stabilität von über 97%. Um das Verhalten in vivo abzuschätzen zu können, wurde er in Mausplasma und Humanserum inkubiert. Nach 3 Stunden lag die Stabilität des Tracers im Humanserum immer noch bei über 97%, im Mausplasma jedoch darunter. Eine breite Palette makrozyklischer und azyklischer Chelatoren wurde bereits in vielen Studien mit Gallium 68 radioaktiv markiert. In dieser Arbeit wurde der Radiotracer [68Ga]Ga DATA5m.SA.FAPi synthetisiert. Es handelt sich dabei um einen Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitor, der an die aktive Stelle von FAP bindet, die bei Gewebeumbau wie Tumoren, Entzündungen oder Arthritis übermäßig stark ausgeprägt ist. Die Radiomarkierung führte zu radiochemischen Reinheiten von über 97%, aber Stabilitätstests zeigten eine schnelle Zersetzung. Selbst 1 Stunde nach Synthese lag die Stabilität meist unter 95%, was für länger andauernde Tierversuche nicht geeignet ist. Weitere in vivo und in vitro Studien sind nötig, um die beiden hergestellten Radiotracer in den Routinebetrieb der Bildgebung aufzunehmen. Das Potential dieser ist jedoch unumstritten.

Abstract (eng)

Radiolabeled compounds are already used routinely in therapy and diagnostics as well as together in another interesting approach, the theranostic one. Various diseases can be located and treated with compounds that are radiolabeled with different radionuclides. Gallium 68 and fluorine 18 are both positron emitting radionuclides used for PET imaging and the interest in novel radiopharmaceuticals labeled with those nuclides steadily increases. The 18F labeled fatty acid tracer 14 (R,S)-[18F]fluoro-6-thia-heptadecanoic acid ([18F]FTHA) is used to investigate β oxidation and fatty acid metabolism in heart and skeletal muscle. Previous studies showed the successful radiolabeling with an automated synthesis module for fluorine 18. In this work, the radiolabeling was performed manually and then transferred to an automated synthesis module (originally designed for carbon 11 syntheses). The radiolabeling to [18F]FTHA resulted in high radiochemical purities over 99% and decay corrected (to the end of bombardment) radiochemical yields of 10 ± 3%. To obtain optimized parameters, the focus was set on the subsequent application in animal studies with the necessity to have sufficient radioactivity in 100 µL volumes at the end of the synthesis. The whole process of radiolabeling plus formulation took around 88 minutes. The stability of the radiotracer was determined in a period of 4 hours after synthesis. At room temperature, the tracer showed high stability above 97%. To estimate the behavior in vivo, incubation in mouse plasma and human serum, respectively, was performed. After 3 hours, the stability was still above 97% in human serum, but lower in mouse plasma. A wide range of macrocyclic and acyclic chelators radiolabeled with gallium 68 were studied in previous papers. The radiotracer [68Ga]Ga DATA5m.SA.FAPi was synthesized in this work. It is a fibroblast activation protein (FAP) inhibitor that binds to the active site of FAP which is overexpressed in tissue remodeling sites like tumors, inflammations, or arthritis. The radiolabeling resulted in radiochemical purities of 97% and above but stability tests showed fast decomposition. Already after 1 h after synthesis the stability was mostly under 95% which is not suitable for long lasting animal studies. Further in vivo and in vitro studies are needed to allow the clinical use of the two synthesized radiotracers. However, the clinical potential of both compounds is undisputed.

Keywords (eng)